本發(fā)明涉及α-酰氧基烯酰胺類化合物的制備以及其在酰胺和多肽合成中的應用，尤其涉及一種在室溫、無金屬催化條件下高效制備α-酰氧基烯酰胺類化合物的方法，以及用α-酰氧基烯酰胺類化合物與一級或者二級胺類化合物反應(分步法或者一鍋法)來合成酰胺或者多肽的方法。
背景技術：
：：酰胺鍵是自然界中最為普遍的一種化學鍵，也是有機化學中非常重要的一類官能團。酰胺鍵不但廣泛存在于各種功能材料、醫(yī)藥、農藥等各類精細化工原料中，據報道，有四分之一的上市藥物中含有酰胺鍵，有16％的有機反應涉及酰胺鍵的形成。酰胺鍵還是蛋白質的基本結構單元，在調節(jié)各種生命活動和生理過程中發(fā)揮著重要作用，如生物體內的各種酶蛋白，對生物體的生命活動具有非常重要的意義。酰胺鍵可以通過羧酸與一級胺或者二級胺脫水縮合形成，但這看似簡單的反應卻并沒有那么容易發(fā)生。傳統(tǒng)的合成酰胺的方法是通過活化羧酸來實現的，比如形成酰氯、酸酐或者其他的活化酯，然后通過與胺發(fā)生親核取代反應來形成酰胺。在眾多的偶聯試劑和活化試劑中，大多存在偶聯效率低、價格昂貴、易發(fā)生消旋等缺點，酰胺鍵的形成還面臨很多問題。因此，綠色、原子經濟地合成酰胺被遴選為21世紀有機合成的一個重大挑戰(zhàn)(D.J.C.Constable,GreenChem.,2007,9,411)。近年來，隨著有機小分子新藥開發(fā)力度逐漸變緩慢，多肽和蛋白質類藥物和診斷試劑等由于其毒副作用小等特點越來越受到重視，多肽也成為新藥研發(fā)的一個重要來源。但是，多肽的價格還是非常昂貴的，這在某種程度上影響了其廣泛應用。我們分析其昂貴的原因主要由于多肽合成中所使用的偶聯試劑、反應溶劑、以及純化成本等造成的，而其原料氨基酸是非常便宜的。所以我們迫切需要在偶聯試劑、反應溶劑以及純化方式上進行創(chuàng)新，這就要求有機合成化學家盡快開發(fā)出符合現代化工發(fā)展要求的、高效、溫和、而且不易發(fā)生消旋的、低成本、原子經濟地形成酰胺鍵和肽鍵的方法。雖然目前有不少酰胺鍵形成反應被開發(fā)出來，但是，從原料的來源及成本來看，羧酸和胺還是最理想的原料，因此，開發(fā)高效和原子經濟的酰胺鍵縮合試劑仍然是解決目前酰胺鍵合成所面臨問題的一個有效途徑和重大挑戰(zhàn)。炔胺曾經被用作酰胺鍵縮合試劑，但由于炔胺難以合成，對水、空氣等敏感，其與羧酸形成的中間體也不穩(wěn)定、易水解，且在形成肽鍵時產生嚴重的消旋等問題，炔胺縮合試劑最終被放棄了(Viehe,H.G.,Angew.Chem.Int.Ed.1964,3,582；Arens,J.F.,Recl.Trav.Chim.Pays-Bas1965,84,1344；Gais,H.-J.,Angew.Chem.Int.Ed.1978,17,597；Neuenschwander,M.,Helv.Chim.Acta1978,61,2428；2437)。我們課題組研究發(fā)現羧酸與炔酰胺的加成產物α-酰氧基烯酰胺類化合物也是一種非?；顫姷孽?，它可以與胺發(fā)生高效的親核反應來形成酰胺。與炔胺相比，炔酰胺在氮原子上引入了一個吸電子基團，大大增強了其熱穩(wěn)定性、降低了其對水和氧氣的敏感度，提高了可操作性。更重要的是吸電子基團的引入大大降低了炔胺的堿性，也就意味著由堿性造成的手性酸消旋的問題將會得到控制。因此我們認為，炔酰胺將會是一種高效、實用的酰胺縮合試劑。如果羧酸與炔酰胺的加成反應可以在溫和簡單的條件下進行，我們將能夠順利地開發(fā)一種以炔酰胺為縮合試劑的形成酰胺鍵的新方法。但是，目前與羧酸與炔酰胺的加成反應相關的報道僅有兩例，而且其反應條件也都比較苛刻。2012年Lam課題組率先報道了通過鈀催化下羧酸與炔酰胺的加成反應，首次解決了α-酰氧基烯酰胺構建時的區(qū)域選擇性和立體選擇性問題(Chem.Commun.2012,48,1505-1507)，但是這個策略涉及到高溫和貴金屬鈀的催化。2015年Bi課題組發(fā)現羧酸與炔酰胺的加成可以在無金屬催化的條件下進行(GreenChemistry2015,17,184-187)，但反應要在100℃的高溫下進行，有些在高溫條件下不穩(wěn)定的化合物不能用此方法制備。為了實現溫和條件下炔酰胺介導的酰胺鍵形成方法，我們首先需要開發(fā)一種在溫和條件通過羧酸與炔酰胺的加成反應來合成α-酰氧基烯酰胺類化合物的方法。技術實現要素：本發(fā)明的目的在于解決現有技術中羧酸與炔酰胺加成條件苛刻的問題和填補α-酰氧基烯酰胺類化合物在形成酰胺鍵或肽鍵中的應用空白，提供一種α-酰氧基烯酰胺類化合物溫和高效的制備方法，以及α-酰氧基烯酰胺類化合物在酰胺和多肽合成中的應用方法。我們首先對羧酸與炔酰胺的加成反應進行了系統(tǒng)、深入的研究，發(fā)現該反應對溶劑非常敏感。室溫、無金屬催化條件下，在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六環(huán)和四氫呋喃等溶劑中，基本上沒有反應；在丙酮、乙腈、甲醇中，反應可以發(fā)生，但是比較慢；在鹵代烴溶劑中反應效果最好，如二氯甲烷、1,2-二氯甲烷和氯仿等溶劑中，反應在室溫條件下1～2個小時即可完成，產物收率幾乎可以達到100％。我們進一步的研究發(fā)現α-酰氧基烯酰胺類化合物是一種活化的酯，其可與一級或者二級胺順利地在室溫條件下發(fā)生反應來制備酰胺和多肽。羧酸與炔酰胺的加成反應與α-酰氧基烯酰胺類化合物的酰胺化反應可以分步進行，也可以通過“一鍋法”來實現。我們還發(fā)現α-酰氧基烯酰胺類化合物與胺形成酰胺的這一步反應可以用水做溶劑，其反應速率要比在有機溶劑如二氯甲烷中快10倍以上，手性α酸也不發(fā)生消旋。因此，我們總結出本發(fā)明，它通過以下方式實現。本發(fā)明的第一部分，α-酰氧基烯酰胺類化合物溫和高效的制備方法，包括以下步驟：(1)在干凈的反應管中加入0.2～2mmol炔酰胺和適量的二氯甲烷溶劑，再加入0.2～2mmol羧酸，在溫度為0～50℃且不斷攪拌條件下反應；(2)TLC點板檢測上一步反應，上一步反應結束后，將溶劑濃縮并經過柱層析得到純的α-酰氧基烯酰胺類化合物。第(1)步的化學反應式為：式中，1表示炔酰胺，2表示羧酸，3表示α-酰氧基烯酰胺類化合物；R1可以是氫、烷基、芳基、烷氧基、烷硫基等，EWG(吸電子基團)可以是烷磺?；?、芳磺?；⒎减；⑼轷；?、硝基、腈基、膦?；龋琑2可以是烷基或芳基。在該制備方法中，羧酸可以是脂肪酸、芳香酸(如熒光素酸、羅丹明酸)、雜環(huán)酸、炔酸、烯酸、α-氨基酸或β-氨基酸等羧酸。在該制備方法中，炔酰胺和羧酸的摩爾比為0.1～10。在該制備方法中，二氯甲烷作為溶劑，它可以用氯仿、1,2-二氯乙烷等溶劑代替。溶劑的用量按常規(guī)用量，能使溶質完全溶解即可，即適量。在該制備方法中，反應的最佳溫度為25℃。本發(fā)明的第二部分，α-酰氧基烯酰胺類化合物在酰胺和多肽合成中的應用，它包括以下步驟：(1)在干凈的反應管中加入0.2～2mmol的α-酰氧基烯酰胺類化合物和適量的二氯甲烷溶劑，再加入0.2～2mmol的胺類化合物，在溫度為0～50℃且不斷攪拌條件下反應；(2)TLC點板檢測上一步反應，上一步反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到酰胺類化合物。其中，第(1)步的化學反應式為：式中，3表示α-酰氧基烯酰胺類化合物，4表示胺類化合物，5表示酰胺類化合物，6表示酰胺副產物；R1可以是氫、烷基、芳基、烷(芳)氧基、烷(芳)硫基等，EWG(吸電子基團)可以是烷磺?；?、芳磺酰基、芳酰基、烷?；⑾趸?、腈基、膦?；?、磺酰亞胺等，R2可以是烷基或芳基，R3可以是烷基、芳基、烯基、炔基等，R4可以是氫、脂肪族取代基團、芳香族取代基團，R5可以是氫、脂肪族取代基團、芳香族取代基團。在該應用方法中，胺類化合物可以是一級胺或二級胺，包括脂肪胺和芳香胺。在該應用方法中，α-酰氧基烯酰胺類化合物與胺類化合物的比例為0.1～10。在該應用方法中，二氯甲烷作為溶劑，它可以用水代替，或者用氯仿、1,2-二氯乙烷等有機溶劑代替，或者用水與二甲亞砜的混合物、水與N,N-二甲基甲酰胺的混合物代替。溶劑的用量按常規(guī)用量，能使溶質完全溶解即可，即適量。在該應用方法中，反應的最佳溫度為35℃。本發(fā)明的第三部分，直接以羧酸和胺類化合物為原料并利用炔酰胺介導來合成酰胺和多肽的方法(一鍋法)，該方法包括以下步驟：(1)在干凈的反應管中加入0.2～2mmol的羧酸和適量的二氯甲烷溶劑，再加入0.2～2mmol的炔酰胺，在溫度為0～50℃且不斷攪拌條件下反應；(2)TLC點板檢測上一步反應，上一步反應結束后，直接加入或者將上一步的溶劑除去后加水做溶劑之后加入0.2～2mmol的胺類化合物，在溫度為0～50℃且不斷攪拌條件下反應；(3)TLC點板檢測上一步反應，上一步反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到酰胺類化合物。其中，第(1)步與第(2)步的化學反應式為：式中，1表示炔酰胺，2表示羧酸，3表示α-酰氧基烯酰胺類化合物，4表示胺類化合物，5表示酰胺類化合物，6表示酰胺副產物；R1可以是氫、烷基、芳基、烷(芳)氧基、烷(芳)硫基等，EWG(吸電子基團)可以是烷磺酰基、芳磺?；⒎减；⑼轷；⑾趸?、腈基、膦?；?、磺酰亞胺等，R2可以是烷基或芳基，R3可以是烷基、芳基、烯基、炔基等，R4可以是氫、脂肪族取代基團、芳香族取代基團，R5可以是氫、脂肪族取代基團、芳香族取代基團。在該方法中，羧酸可以是脂肪酸、芳香酸(如熒光素酸、羅丹明酸)、雜環(huán)酸、炔酸、烯酸、α-氨基酸或β-氨基酸等羧酸。在該方法中，羧酸、炔酰胺和胺類化合物的最佳比例為1:1.2:1.2。在該方法中，第(1)步以二氯甲烷作為溶劑，它可以用氯仿、1,2-二氯乙烷等有機溶劑代替；第(2)步的溶劑可以是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等有機溶劑，也可以是水，還可以是水與二甲亞砜的混合物或者水與N,N-二甲基甲酰胺的混合物。溶劑的用量按常規(guī)用量，能使溶質完全溶解即可，即適量。在該方法中，第(1)步反應的最佳溫度為25℃，第(2)步反應的最佳溫度為35℃。本發(fā)明的有益效果是：(1)實現了在室溫、無金屬催化條件下以簡單的炔酰胺與羧酸合成α-酰氧基烯酰胺類化合物，使α-酰氧基烯酰胺類化合物的合成更加溫和、直接和簡潔，能更好地實現其潛在應用價值；(2)實現了以α-酰氧基烯酰胺類化合物與一、二級胺類化合物來合成酰胺鍵，尤其是天然α-氨基酸以及其他手性酸與炔酰胺形成的α-酰氧基烯酰胺，該方法不僅能夠有效地控制合成過程中手性酸消旋的問題，而且使酰胺鍵和肽鍵的合成更簡潔、高效；(3)實現了從簡單的羧酸與胺類化合物利用炔酰胺做偶聯試劑，以“一鍋法”合成酰胺鍵，操作更加方便，具有廣闊的工業(yè)應用前景；(4)α-酰氧基烯酰胺類化合物和胺類化合物的反應可以在水中進行，能避免有機溶劑的使用，可以極大地提高生產安全性并降低生產成本，同時也為在水相中定點修飾和標記蛋白質、核酸等生物大分子提供了新的方法。具體實施方式下面結合實施例1～34來詳細說明本發(fā)明所具有的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發(fā)明的實質，但不能對本發(fā)明的實施和保護范圍構成任何限定。第一部分，α-酰氧基烯酰胺類化合物溫和高效的制備方法的具體實施例，實施例1～18。實施例1在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(0.20mmol)，甲酸(2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在10攝氏度下，反應10分鐘，TLC點板檢測，反應結束后溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,3H),4.83(d,J＝2.9Hz,1H),4.73(d,J＝2.8Hz,1H),3.01(s,3H),2.43(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.2,146.9,144.4,134.1,129.6,127.8,99.7,36.8,21.5ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC11H14NO4S(M+H)+:256.0644,found：256.0647.實施例2在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(0.20mmol)，金剛烷甲酸(0.3mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在0攝氏度反應4小時，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),4.83(d,J＝2.2Hz,1H),4.79(d,J＝2.2Hz,1H),2.95(s,3H),2.42(s,3H),1.97(s,3H),1.75(d,J＝2.5Hz,6H),1.70(d,J＝12.4Hz,3H),1.63(d,J＝12.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.8,146.5,143.9,134.1,129.5,128.1,102.0,41.0,38.3,36.6,36.2,27.7,21.5ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC21H28NO4S(M+H)+:390.1739,found:390.1735.實施例3在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(0.30mmol)，對氯苯甲酸(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在室溫反應6小時，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),5.02(d,J＝2.5Hz,1H),4.83(d,J＝2.6Hz,1H),3.10(s,3H),2.40(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ163.1,146.9,144.0,140.3,134.1,131.5,129.5,128.8,127.9,127.1,101.4,37.3,21.5ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC17H17ClNO4S(M+H)+:366.0567,found:366.0563.實施例4在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(0.20mmol)，呋喃甲酸(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在室溫反應30分鐘，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率98％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),7.02(d,J＝3.2Hz,1H),6.44(s,1H),4.94(d,J＝2.1Hz,1H),4.75(d,J＝2.1Hz,1H),2.99(s,3H),2.32(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ155.6,147.4,146.3,144.0,143.1,134.0,129.4,127.9,119.8,112.1,101.7,37.2,21.5ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC15H16NO5S(M+H)+:322.0749,found:322.0754.實施例5在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(2.0mmol)，1-甲基-3-吲唑甲酸(0.2mmol)，加入適量氯仿作溶劑，在室溫反應5小時，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝2.7Hz,2H),7.34–7.27(m,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),5.08(d,J＝2.4Hz,1H),4.90(d,J＝2.4Hz,1H),4.18(s,3H),3.15(s,3H),2.33(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ159.8,146.5,143.8,141.0,134.4,133.1,129.4,128.0,127.0,123.7,123.5,122.0,109.6,101.6,37.2,36.5,21.5ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC19H20N3O4S(M+H)+:386.1175,found:386.1173.實施例6在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(1.0mmol)，1-苯并噻吩-3-羧酸(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在40攝氏度反應1小時，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率100％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.50–7.41(m,2H),7.29–7.24(m,2H),5.09(d,J＝2.5Hz,1H),4.92(d,J＝2.5Hz,1H),3.12(s,3H),2.33(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ160.0,146.5,144.0,142.7,138.4,134.3,132.1,131.6,129.6,127.9,127.5,125.7,125.1,122.7,101.9,37.1,21.4ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC19H18NO4S2(M+H)+:388.0677,found:388.0676.實施例7在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(0.80mmol)，肉桂酸(0.2mmol)，加入適量1,2-二氯乙烷作溶劑，在50攝氏度反應1小時，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝16.0Hz,1H),7.51–7.45(m,2H),7.44–7.38(m,3H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),4.95(d,J＝2.4Hz,1H),4.78(d,J＝2.5Hz,1H),3.08(s,3H),2.36(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ164.1,147.0,146.9,144.0,134.5,133.9,130.8,129.5,129.0,128.3,128.0,116.3,101.1,37.2,21.5ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC19H20NO4S(M+H)+:358.1113,found:358.1110.實施例8在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(0.80mmol)，苯丙炔酸(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在0攝氏度反應10分鐘，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.62–7.55(m,2H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),4.99(d,J＝2.7Hz,1H),4.81(d,J＝2.7Hz,1H),3.07(s,3H),2.39(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ151.0,146.4,144.1,134.1,133.1,131.1,129.6,128.6,128.0,119.0,101.8,89.4,79.5,37.2,21.5ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC19H18NO4S(M+H)+:356.0957,found:356.0955.實施例9在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(0.20mmol)，N-芐氧羰基-L-絲氨酸(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在30攝氏度下反應30分鐘，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.36–7.32(m,7H),5.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.19–5.09(m,2H),4.87(d,J＝2.5Hz,1H),4.46(dd,J＝15.5,5.5Hz,2H),4.28–4.16(m,1H),3.85(dd,J＝11.8,3.2Hz,1H),2.98(s,3H),2.43(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,156.2,147.0,144.6,136.1,132.0,129.6,128.5,128.1,128.0,127.3,100.5,67.1,62.6,56.3,38.0,21.6ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC21H25N2O7S(M+H)+:449.1382,found:449.1385.實施例10在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(0.20mmol)，Fmoc-L-蘇氨酸(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在室溫反應40分鐘，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.7(m,4H),7.64(t,J＝7.5Hz,2H),7.43–7.37(m,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,4H),5.84(d,J＝9.4Hz,1H),4.89(d,J＝2.8Hz,1H),4.61–4.51(m,1H),4.47–4.39(m,4H),4.26(t,J＝7.2Hz,1H),2.99(s,3H),2.42(s,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.5,156.7,147.0,144.5,141.2,141.2,132.0,129.5,128.1,127.6,127.0,125.1,119.9,100.7,67.3,67.0,59.6,47.0,38.0,21.5,19.5ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC29H31N2O7S(M+H)+:551.1852,found:551.1856.實施例11在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(0.20mmol)，N-芐氧羰基-L-色氨酸(0.24mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在室溫反應30分鐘，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.26(m,6H),7.23–7.18(m,3H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝11.2Hz,1H),5.29(t,J＝25.3Hz,1H),5.08(q,J＝12.2Hz,2H),4.85(d,J＝1.9Hz,1H),4.76–4.55(m,2H),3.47–3.12(m,2H),2.90(d,J＝15.5Hz,3H),2.36(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,155.7,146.6,144.3,136.1,133.4,129.5,128.5,128.1,128.0,127.9,127.5,123.3,122.2,119.7,118.5,111.3,109.2,101.9,67.0,54.7,37.0,27.3,21.5ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC29H30N3O6S(M+H)+:548.1855,found:548.1856.實施例12在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(0.20mmol)，N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在室溫反應30分鐘，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.33–7.22(m,5H),7.15(d,J＝7.0Hz,2H),4.92–4.87(m,2H),4.70(s,1H),4.53(dd,J＝13.4,6.9Hz,1H),3.15–3.10(m,1H),3.03–2.90(m,4H),2.42(s,3H),1.40(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.6,155.0,146.6,144.3,135.7,133.7,129.6,129.4,128.6,128.1,127.2,101.8,80.1,54.4,37.6,37.0,28.3,21.6ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC24H31N2O6S(M+H)+:475.1903,found:475.1901.實施例13在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基甲磺酰胺(0.20mmol)，Boc-L-亮氨酸(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在20攝氏度反應40分鐘，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.05(d,J＝1.6Hz,1H),4.90(d,J＝6.8Hz,1H),4.84(d,J＝1.9Hz,1H),4.29(dd,J＝13.4,8.7Hz,1H),3.08(s,3H),2.98(s,3H),1.78–1.50(m,3H),1.41(s,9H),0.97–0.92(m,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.3,155.4,145.6,100.7,80.2,52.2,40.5,37.5,35.6,28.2,24.8,22.8,21.6ppm；HRMSm/z(ESI)calcdforC15H29N2O6S(M+H)+:365.1746,found365.1743.實施例14在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-苯乙炔基對甲苯磺酰胺(0.20mmol)，苯甲酸(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在室溫反應15小時，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率93％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.65–7.55(m,3H),7.43–7.37(m,4H),7.34–7.28(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.35(s,1H),3.14(d,J＝0.8Hz,3H),2.24(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,143.6,139.9,136.0,133.7,131.9,130.0,129.4,128.6,128.6,128.4,128.3,127.5,119.3,36.6,21.3ppm；HRMSm/z(ESI)calcdforC23H22NO4S(M+H)+:408.1270,found408.1273.實施例15在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-苯乙炔基對甲苯磺酰胺(0.20mmol)，苯甲酸(1.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在30攝氏度下反應10小時，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率83％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.65–7.55(m,3H),7.43–7.37(m,4H),7.34–7.28(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.35(s,1H),3.14(d,J＝0.8Hz,3H),2.24(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,143.6,139.9,136.0,133.7,131.9,130.0,129.4,128.6,128.5,128.4,128.3,127.5,119.3,36.6,21.3ppm；HRMSm/z(ESI)calcdforC23H22NO4S(M+H)+:408.1270,found408.1271.實施例16在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(0.20mmol)，苯甲酸(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在室溫反應1.5小時，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝8.2,1.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.61–7.55(m,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.28–7.23(m,2H),5.03(d,J＝2.5Hz,1H),4.88(d,J＝2.5Hz,1H),3.10(s,3H),2.38(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,146.8,144.0,134.3,133.7,130.1,129.5,128.6,128.4,127.9,101.7,37.1,21.5ppm；HRMSm/z(ESI)calcdforC17H18NO4S(M+H)+:332.0957,found332.0956.實施例17在干凈的25mL反應管中加入N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺(0.20mmol)，苯甲酸(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在室溫反應1.5小時，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(dd,J＝8.3,1.2Hz,2H),7.68–7.60(m,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),5.15(d,J＝2.6Hz,1H),4.99(d,J＝2.6Hz,1H),3.18(s,3H),3.03(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ164.2,146.1,134.1,130.1,128.8,128.3,100.3,37.7,36.0ppm；HRMSm/z(ESI)calcdforC11H14NO4S(M+H)+:256.0644,found256.0645.實施例18在干凈的25mL反應管中加入3-乙炔基-2-噁唑烷酮(1.20mmol)，苯甲酸(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在10攝氏度反應12小時，TLC點板檢測，反應結束后將溶劑濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率53％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(dd,J＝8.4,1.3Hz,2H),7.76–7.70(m,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,2H),5.05(d,J＝2.5Hz,1H),4.81(d,J＝2.5Hz,1H),4.40-4.36(m,2H),3.83-3.79(m,2H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ165.2,155.4,137.6,134.1,132.1,128.8,128.6,116.3,63.1,44.7ppm；HRMS(ESI)m/zcalculatedforC12H12NO4(M+H)+:234.0766found:234.0763.第二部分，α-酰氧基烯酰胺類化合物在酰胺和多肽合成中的應用的具體實施方式，實施例19～24。實施例19在干凈的25mL反應管中加入α-乙酰氧烯基酰胺(0.20mmol)，2-苯乙胺(0.3mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在30攝氏度下反應1.5小時，TLC點板檢測,反應結束后，有機層經過濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率98％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(t,J＝7.3Hz,2H),7.21–7.16(m,3H),6.50(s,1H),3.45(dd,J＝13.3,7.0Hz,2H),2.79(t,J＝7.2Hz,2H),1.90(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.2,138.7,128.4,128.3,126.1,40.5,35.3,22.8ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC10H14NO(M+H)+:164.1075,found164.1070.實施例20在干凈的25mL反應管中加入1-(N-甲基對甲苯磺酰胺基)乙烯乙酸酯(0.20mmol)，2-苯乙胺(2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在40攝氏度下反應，TLC點板檢測,反應結束后，有機層經過濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率90％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝15.6Hz,1H),7.47(dd,J＝6.5,2.9Hz,2H),7.37–7.29(m,5H),7.28–7.20(m,3H),6.35(d,J＝15.6Hz,1H),5.85(s,1H),3.66(dd,J＝13.0,6.8Hz,2H),2.89(t,J＝6.9Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.9,141.0,138.9,134.8,129.6,128.8,128.7,128.6,127.7,126.5,120.7,40.8,35.6ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC17H18NO(M+H)+:252.1388,found252.1385.實施例21在干凈的25mL反應管中加入1-(N-甲基對甲苯磺酰胺基)-乙烯苯丙烯酸酯(0.30mmol)，2-苯乙胺(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在0攝氏度下反應4小時，TLC點板檢測,反應結束后，有機層經過濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.27–7.18(m,3H),5.94(s,1H),3.57(q,J＝6.9Hz,2H),2.85(t,J＝7.0Hz,2H),2.75(s,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ152.1,138.2,128.7,128.7,126.7,79.2,73.1,40.9,35.2ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC11H12NO(M+H)+:174.0919,found174.0916.實施例22在干凈的25mL反應管中加入1-(N-甲基對甲苯磺酰胺基)乙烯-苯并噻吩甲酸酯(1.0mmol)，2-苯乙胺(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在50攝氏度下反應4小時，TLC點板檢測,反應結束后，有機層經過濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率98％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90–7.75(m,2H),7.68(s,1H),7.42–7.36(m,2H),7.34–7.30(m,2H),7.26–7.24(m,3H),6.26(s,1H),3.71(dd,J＝13.0,6.8Hz,2H),2.94(t,J＝6.9Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ162.2,140.7,139.0,138.7,138.4,128.8,128.7,126.6,126.3,125.1,125.0,124.9,122.7,41.3,35.7ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC17H16NOS(M+H)+:282.0953,found282.0950.實施例23在干凈的25mL反應管中加入1-(N-甲基對甲苯磺酰胺基)乙烯對氯苯甲酸酯(0.20mmol)，2-嗎啉乙胺(0.2mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在室溫反應5小時，TLC點板檢測,反應結束后，有機層經過濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率98％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76–7.65(m,2H),7.44–7.35(m,2H),3.76–3.66(m,4H),3.52(dd,J＝11.2,5.8Hz,2H),2.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.54–2.43(m,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.3,137.6,132.9,128.8,128.3,66.9,56.8,53.3,36.1ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC13H18ClN2O2(M+H)+:269.1057,found269.1058.實施例24在干凈的25mL反應管中加入1-(N-甲基-甲磺酰胺基)乙烯-N-芐氧羰基-色氨酸酯(0.2mmol)，蘇氨酸叔丁酯(0.4mmol)，加入適量二氯甲烷作溶劑，在室溫反應15小時，TLC點板檢測,反應結束后，有機層經過濃縮并柱層析得到純的產物，白色固體，收率97％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.28–7.26(m,6H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.88(d,J＝6.2Hz,1H),5.66(s,1H),5.15–4.89(m,2H),4.59(d,J＝4.9Hz,1H),4.40(dd,J＝8.6,3.2Hz,1H),4.15–4.12(m,1H),3.24(d,J＝5.3Hz,2H),2.86(s,1H),1.42(s,9H),1.04(d,J＝5.3Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.0,169.6,156.2,136.2,128.4,128.3,128.0,128.0,127.5,123.4,122.1,119.6,118.6,111.2,110.1,82.5,68.3,67.0,58.2,55.7,28.1,27.9,19.8ppm；HRMSm/z(ESI)calcdforC27H34N3O6(M+H)+:496.2448,found496.24484；de:>99％.我們對二肽形成過程中的消旋問題進行了深入的研究，我們以文獻報道的容易消旋的絲氨酸為模版化合物，并且與目前較廣泛應用的縮合試劑進行了對比，從表1的結果可以看到，我們的炔酰胺類縮合試劑如MYMsA和MYTsA不論是在有機溶劑中還是在水中，都沒有觀察到消旋的現象。相反，目前普遍使用的縮合試劑DCC、HATU、HBTU和PyBop都有很嚴重的消旋現象，這個結果顯示了我們開發(fā)的新型縮合試劑炔酰胺在多肽合成中的優(yōu)勢。表1.炔酰胺與常規(guī)縮合試劑在二肽合成中引起消旋的對比性研究表中縮寫：HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；HATU：2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DCM：二氯甲烷；DIEA：N,N-二異丙基乙胺；DCC：環(huán)己基碳二亞胺；MYMsA：N-甲基-N-乙炔基甲磺酰胺；MYTsA：N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺；“-”：無任何添加劑；“de”:非對映選擇性。第三部分，直接以羧酸和胺類化合物為原料并利用炔酰胺介導來合成酰胺和多肽的方法(一鍋法)，實施例25～34。實施例25在一干凈的25mL反應管中加入0.2mmol的1-金剛烷甲酸和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺，室溫攪拌0.5h，TLC點板檢測反應，反應結束后，再加入0.22mmol的叔丁胺，室溫攪拌5小時，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為98％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(brs,1H),2.01(brs,3H),1.81-1.78(m,6H),1.73-1.64(m,6H),1.31(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ177.6,50.7,41.1,39.6,36.7,29.0,28.4ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC15H26NO(M+H)+:236.2014,found236.2018.實施例26在一干凈的25mL反應管中加入0.2mmol的苯丙炔酸和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺，在0攝氏度下攪拌30分鐘，TLC點板檢測反應，反應結束后，再加入0.5mmol的四氫吡咯，室溫攪拌0.5小時，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝6.8Hz,2H),7.41–7.32(m,3H),3.72(t,J＝6.4Hz,2H),3.52(t,J＝6.6Hz,2H),1.99–1.91(m,4H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ152.8,132.5,130.0,128.6,120.8,88.8,82.8,48.2,45.5,25.5,24.8ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC13H14NO(M+H)+:200.1075,found200.1078.實施例27在一干凈的25mL反應管中加入0.2mmol的苯丙炔酸和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺，室溫攪拌10分鐘，TLC點板檢測反應，反應結束后，再加入0.22mmol的O-芐基羥胺，在40攝氏度下攪拌14小時，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為90％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),7.49(d,J＝6.1Hz,2H),7.45–7.24(m,8H),4.97(s,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ151.9,134.8,132.5,130.3,129.2,128.7,128.5,128.4,119.6,78.0,78.4,29.6ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC16H14NO2(M+H)+:252.1025,found252.1028.實施例28在一干凈的25mL反應管中加入0.2mmol的苯丙炔酸和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基甲磺酰胺，在0攝氏度下攪拌50分鐘，TLC點板檢測反應，反應結束后，再加入0.22mmol的色胺，室溫攪拌40分鐘，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為99％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.40–7.32(m,2H),7.30–7.26(m,2H),7.22–7.16(m,1H),7.14–7.08(m,1H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.23(s,1H),3.66(dd,J＝12.8,6.7Hz,2H),3.00(t,J＝6.7Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ153.5,136.4,132.4,129.9,128.4,127.1,122.3,122.0,120.0,119.3,118.5,112.1,111.4,84.7,83.0,40.1,25.0ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC19H17N2O(M+H)+:289.1341,found289.1346.實施例29在一干凈的25mL反應管中加入0.2mmol的苯丙炔酸和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基甲磺酰胺，室溫攪拌10分鐘，TLC點板檢測反應，反應結束后，再加入0.22mmol的二異丙基胺，在40攝氏度下攪拌14小時，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為76％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.45(m,2H),7.41–7.29(m,3H),4.59(s,1H),3.70(s,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ153.5,132.1,129.6,128.4,121.0,88.4,83.1,50.3,45.7,21.0,20.1ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC15H20NO(M+H)+:230.1545,found230.1559.實施例30在一干凈的25mL反應管中加入0.2mmol的苯丙炔酸和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基對甲苯磺酰胺，室溫攪拌10分鐘，TLC點板檢測反應，反應結束后，再加入0.22mmol的乙醇胺，室溫攪拌0.5小時，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為95％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.46(m,2H),7.37(t,J＝4.9Hz,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,2H),6.92(s,1H),3.75(s,2H),3.49(dd,J＝10.5,5.5Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ154.5,132.6,130.2,128.6,120.2,85.6,82.9,61.4,42.7ppmHRMSm/z(ESI)calcdforC11H12NO2(M+H)+:190.0868,found190.0867.實施例31在一干凈的25mL反應管中加入0.2mmol的Fmoc-Asp(tBu)-OH和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基甲磺酰胺，室溫攪拌30分鐘，TLC點板檢測反應，反應結束后，再加入0.22mmol的H-Tyr(tBu)-OtBu，在35攝氏度下攪拌24小時，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為96％?；蛘撸涸谝桓蓛舻?5mL反應管中加入0.2mmol的Fmoc-Asp(tBu)-OH和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基甲磺酰胺，室溫攪拌30分鐘，TLC點板檢測反應。反應結束后，將二氯甲烷溶劑抽干，然后加入適量水做溶劑，再加入0.22mmol的H-Tyr(tBu)-OtBu，在35攝氏度下攪拌1.5小時，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為98％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.59(d,J＝7.3Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.31(t,J＝7.2Hz,2H),7.07(t,J＝8.3Hz,3H),6.89(d,J＝8.3Hz,2H),5.99(d,J＝8.1Hz,1H),4.66(dd,J＝13.4,6.3Hz,1H),4.55(d,J＝4.5Hz,1H),4.38(p,J＝10.4Hz,2H),4.23(t,J＝7.1Hz,1H),3.10–2.96(m,2H),2.90(dd,J＝17.0,3.9Hz,1H),2.63(dd,J＝16.7,5.9Hz,1H),1.45(s,9H),1.36(s,9H),1.29(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.0,169.9,169.9,155.9,154.3,143.6,141.2,130.9,129.9,127.7,127.0,125.0,124.0,119.9,82.2,81.8,78.2,67.3,54.0,51.0,47.0,37.4,37.4,28.7,28.0,27.8ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC40H51N2O8(M+H)+:687.3645,found687.3650.de:>99％.實施例32在一干凈的25mL反應管中加入0.2mmol的Fmoc-Trp(tBu)-OH和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基甲磺酰胺，室溫攪拌50分鐘，TLC點板檢測反應，反應結束后，再加入0.22mmol的H-Tyr(tBu)-OtBu，室溫攪拌23小時，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為97％。或者：在一干凈的25mL反應管中加入0.2mmol的Fmoc-Trp(tBu)-OH和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基甲磺酰胺，室溫攪拌50分鐘，TLC點板檢測反應。反應結束后，將二氯甲烷溶劑抽干，然后加入適量水與二甲亞砜1:1的混合物做溶劑，再加入0.22mmol的H-Tyr(tBu)-OtBu，室溫攪拌1小時，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為96％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(d,J＝7.0Hz,1H),7.57–7.49(m,3H),7.42–7.27(m,5H),7.25–7.21(m,1H),6.85(d,J＝7.3Hz,2H),6.77(d,J＝8.3Hz,2H),6.36(d,J＝6.2Hz,1H),5.50(s,1H),4.55(dd,J＝12.8,6.0Hz,2H),4.46–4.37(m,1H),4.37–4.29(m,1H),4.20(t,J＝6.7Hz,1H),3.34–3.21(m,1H),3.14(dd,J＝14.2,7.0Hz,1H),2.94(d,J＝5.4Hz,2H),1.60(s,9H),1.30(s,9H),1.26(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,169.7,155.9,154.3,149.4,143.7,143.7,141.2,135.5,130.7,130.2,129.8,127.7,127.1,125.1,124.7,124.6,123.9,122.8,119.9,118.9,115.4,115.1,83.6,82.3,78.3,67.3,55.0,53.9,47.0,37.3,28.8,28.2,28.1,27.8ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC48H56N3O8(M+H)+:802.4067,found802.4065.de:>99％.實施例33在一干凈的25mL反應管中加入0.2mmol的Fmoc-Ser-OH和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基甲磺酰胺，室溫攪拌45分鐘，TLC點板檢測反應，反應結束后，再加入0.22mmol的H-Tyr(tBu)-OtBu，35℃攪拌19小時，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為98％?；蛘撸涸谝桓蓛舻?5mL反應管中加入0.2mmol的Fmoc-Ser-OH和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基甲磺酰胺，室溫攪拌45分鐘，TLC點板檢測反應。反應結束后，將二氯甲烷溶劑抽干，然后加入適量水與N,N-二甲基甲酰胺1:1的混合物做溶劑，再加入0.22mmol的H-Tyr(tBu)-OtBu，35℃攪拌1小時，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為98％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.60(d,J＝7.3Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.34–7.28(m,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),5.84(s,1H),4.70(dd,J＝14.1,6.4Hz,1H),4.47–4.33(m,2H),4.22(t,J＝7.0Hz,2H),4.01(d,J＝10.1Hz,1H),3.64(d,J＝5.0Hz,1H),3.29(s,1H),3.03(qd,J＝14.1,6.4Hz,2H),1.39(s,9H),1.29(s,9H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.6,170.4,156.4,154.4,143.7,143.6,141.3,130.7,129.8,127.7,127.1,125.1,124.1,120.0,82.7,78.4,67.3,62.9,55.3,54.0,47.0,37.1,28.8,27.9ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC35H43N2O7(M+H)+:603.3070,found603.3070.de:>99％.實施例34在一干凈的25mL反應管中加入0.2mmol的Z-Ser-OH和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基甲磺酰胺，室溫攪拌40分鐘，TLC點板檢測反應，反應結束后，再加入0.22mmol的H-Tyr(tBu)-OtBu，35℃攪拌10小時，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為98％。或者：在一干凈的25mL反應管中加入0.2mmol的Z-Ser-OH和適量的二氯甲烷，再加入0.22mmol的N-甲基-N-乙炔基甲磺酰胺，室溫攪拌40分鐘，TLC點板檢測反應。反應結束后，將二氯甲烷溶劑抽干，然后加入適量水做溶劑，再加入0.22mmol的H-Tyr(tBu)-OtBu，35℃攪拌0.5小時，TLC點板檢測反應，反應結束后，經過柱層析色譜分離純化，直接得到純的產物，白色固體，產率為96％。以下是產物的結構式及核磁共振實驗數據、質譜實驗數據：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.29(m,5H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.92–6.85(m,2H),5.79(d,J＝7.3Hz,1H),5.16–5.03(m,2H),4.69(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),4.23(s,1H),4.08–3.92(m,1H),3.61(dt,J＝11.5,6.9Hz,1H),3.24(s,1H),3.02(qd,J＝14.0,6.4Hz,2H),1.39(s,9H),1.31(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.6,170.5,156.4,154.4,136.1,130.8,129.9,128.6,128.3,128.1,124.2,82.7,78.5,67.3,62.9,55.4,54.0,37.2,28.8,28.0ppm.HRMSm/z(ESI)calcdforC28H39N2O7(M+H)+:515.2757,found515.2759.de:>99％.以上所述的實施例僅僅是對本發(fā)明的優(yōu)選實施方式進行描述，并非對本發(fā)明的范圍進行限定，在不脫離本發(fā)明設計精神的前提下，本領域普通技術人員對本發(fā)明的技術方案作出的各種變形和改進，均應落入本發(fā)明權利要求書確定的保護范圍內。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3