本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及依普利酮雜質(zhì)A的制備方法。

背景技術(shù)：

依普利酮 (eplerenone) 化學(xué)名為 (7α,11α,17α)-9,11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-孕甾-4-烯-7,21-二羧酸,γ-內(nèi)酯,7-甲酯，是一種選擇性醛固酮拮抗劑(Aldosterone antagonist)，它具有對(duì)醛固酮受體選擇性強(qiáng)，降壓效果好；而且對(duì)雄激素和孕酮受體的親和力比內(nèi)螺酯低，對(duì)睪丸功能、排卵等沒(méi)有明顯作用，因而有較少的不良反應(yīng)。依普利酮是由輝瑞/法瑪西亞公司開(kāi)發(fā)的一種選擇性醛固酮拮抗劑，2002年首次在美國(guó)上市，商品名為Inspra。臨床主要用于高血壓、心力衰竭和心肌梗死的治療。目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)有多家獲得注冊(cè)批文，還有多家正在申報(bào)中。生產(chǎn)廠家的增多對(duì)依普利酮的質(zhì)量提出了更高的要求，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)想要完全代替進(jìn)口還需要達(dá)到或符合EP的標(biāo)準(zhǔn)，而如果達(dá)到EP的標(biāo)準(zhǔn)就需要對(duì)化學(xué)合成過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行定性定量研究，本發(fā)明就是對(duì)依普利酮合成過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)A，進(jìn)行定性分析后，進(jìn)一步對(duì)其合成進(jìn)行了研究，得到了純度較高的雜質(zhì)對(duì)照品，從而為依普利酮建立了有效的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明內(nèi)容旨在得到較純的依普利酮雜質(zhì)A，從而為依普利酮成品檢測(cè)提供定性及定量分析的對(duì)照品，來(lái)提高依普利酮的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為依普利酮安全用藥提供保證。

(7α,17α) -17-羥基-3-氧代-孕甾-4-烯-7,21-二羧酸,γ-內(nèi)酯, 9-內(nèi)酯是在制備依普利酮的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的一種雜質(zhì)，本發(fā)明提供了有效的制備該雜質(zhì)的方法。依普利酮雜質(zhì)A結(jié)構(gòu)式如下所示：

依普利酮雜質(zhì)A的合成過(guò)程如下：將11-a-對(duì)甲苯磺酸酯基坎利酮丙烯酸甲酯溶于酸和水的混合溶劑中，加入共軛堿，于一定溫度下反應(yīng)3h，液相檢測(cè)依普利酮雜質(zhì)A峰面積百分比不低于55%；二氯甲烷萃取除去酸、水和共軛堿，向所得有機(jī)相中加入雙氧水，三氯乙酰胺和磷酸氫二鉀，于25℃下反應(yīng)24h；二氯甲烷萃取，減壓蒸掉二氯甲烷，得到的固體用有機(jī)溶劑溶解，過(guò)濾，除去不溶物。減壓蒸掉有機(jī)溶劑，液相檢測(cè)依普利酮雜質(zhì)A峰面積百分比不低于90%。

本發(fā)明經(jīng)過(guò)分離得到該化合物，并測(cè)定其純度和相關(guān)譜圖。

說(shuō)明書(shū)附圖1：依普利酮雜質(zhì)A的MS圖譜。

說(shuō)明書(shū)附圖2：依普利酮雜質(zhì)A的¹H NMR圖譜。

說(shuō)明書(shū)附圖3：依普利酮雜質(zhì)A的HPLC圖譜。

具體實(shí)施案例

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說(shuō)明，但不對(duì)不發(fā)明進(jìn)行限制。

實(shí)施例1

在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和真空塞的100ml三口燒瓶中，加入 5.0g的11-a-對(duì)甲苯磺酸酯基坎利酮丙烯酸甲酯和7.2g的乙酸鈉， 15ml乙酸和5ml水的混合溶劑，加熱升溫至70℃并保持該溫度反應(yīng)3h。反應(yīng)液旋蒸除去大部分乙酸，加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行萃取，有機(jī)相再用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，旋蒸得到類白色固體，收率80.3%，經(jīng)HPLC鑒定其純度為63.07%。

實(shí)施例2

向裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和真空塞的100ml三口燒瓶中加入上述所得類白色固體3.0g，加入20ml二氯甲烷溶解，再加入1.3g的三氯乙酰胺和1.0g的磷酸氫二鉀（溶于5ml的去離子水中）和3.5g的30%的雙氧水，室溫反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入水，分液，有機(jī)相旋蒸得到類白色固體。將類白色固體加入20ml的無(wú)水THF溶液中，加熱攪拌2h，過(guò)濾除去不溶物，得到的液體經(jīng)減壓旋蒸，得到白色固體，經(jīng)HPLC鑒定其純度為100%。