本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種依西美坦工業(yè)化生產(chǎn)方法。
背景技術(shù):
依西美坦,簡稱YXMT,中文名:1,4-二烯-3,17-二酮-6-亞甲基雄烷,依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑,結(jié)構(gòu)上與該酶的自然底物雄烯二酮相似,為芳香酶的偽底物,可通過不可逆地與該酶的活性位點(diǎn)結(jié)合而使其失活(該作用也稱"自毀性抑制"),從而明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平,但對腎上腺中皮質(zhì)類固醇和醛固醇的生物合成無明顯影響,在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時(shí),對類固醇生成途徑中的其他酶不產(chǎn)生明顯影響,它可有通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌。但是當(dāng)前的生產(chǎn)方法工藝操作難控制,收率低,品質(zhì)不穩(wěn)定,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷,提供一種依西美坦工業(yè)化生產(chǎn)方法。
為了解決上述技術(shù)問題,本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案:一種依西美坦工業(yè)化生產(chǎn)方法,其方案如下:
1、將1,4-雄二烯二酮、無水乙醇、原甲酸三乙酯、對甲苯磺酸加入反應(yīng)器中,20~75℃下攪拌1~24h,經(jīng)旋干后,再經(jīng)乙醇結(jié)晶得到依西美坦中間體YXMT01;
2、將中間體YXMT01、無水乙醇、四氫呋喃、37%甲醛、N-甲基苯胺,對甲苯磺酸依次加入反應(yīng)器中,保持20~75℃下,經(jīng)旋干后得到依西美坦中間體YXMT02;
3、將中間體YXMT02、乙酸乙酯、鹽酸依次加入反應(yīng)器中,保持0~25℃下,攪拌12h,會(huì)有白色固體析出,抽濾,得白色固體,再經(jīng)甲苯重結(jié)晶,得到依西美坦中間體YXMT03;
4、將中間體YXMT03、甲苯、IBX依次加入反應(yīng)器中,保持50~90℃下,攪拌48h,冷卻,會(huì)有白色固體析出,抽濾,得白色固體為IBX,濾液濃縮,得淡黃色固體,再經(jīng)乙醇重結(jié)晶,得到白色固體依西美坦YXMT。
本發(fā)明方法針對每步產(chǎn)品都進(jìn)行分離,提純,避免一鍋法在工業(yè)生產(chǎn)中的不可控,原料來源便宜,工藝操作易控制,收率高,品質(zhì)穩(wěn)定,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
1.中間體YXMT01制備:
加入1,4-雄二烯二酮4Kg、原甲酸三乙酯4L、對甲苯磺酸104g和四氫呋喃26L,無水乙醇4L,升溫至40--45℃攪拌反應(yīng)12小時(shí),檢測原料殘留不超過5.0%停止,然后過濾,加入15L乙醇重結(jié)晶,得到3.45Kg白色固體中間體YXMT01,純度98.5%,收率范圍78.3%,中間體YXMT01結(jié)構(gòu)式如下:
2.中間體YXMT02制備:
加入3.45KgYXMT01、10L四氫呋喃、10L乙醇、1.76KgN-甲基苯胺和0.87Kg37%甲醛在至少40--45℃的條件下攪拌10小時(shí),檢測原料殘留不超過3.0%停止,蒸出溶劑,直接投下步反應(yīng),無需精制,得到3.25Kg中間體YXMT02,純度98.9%,收率范圍73.5%,中間體YXMT02結(jié)構(gòu)式如下:
3.中間體YXMT03制備:
將3.25KgYXMT02、8L四氫呋喃和8L乙醇投入到單口燒瓶中,在低溫條件下加入21.2L濃鹽酸繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí),冷卻至0--5℃下,加水70Lml,繼續(xù)攪拌1小時(shí),過濾水洗,得到1.92Kg粗品,再加入19L甲苯,升溫回流全溶,緩慢降溫,離心,放入真空干燥箱中得到1.78Kg中間體YXMT03,收率74.4%,純度99.1%,中間體YXMT03結(jié)構(gòu)式如下:
4.依西美坦YXMT制備:
將1.78KgYXMT03溶于DMSO17L和34L甲苯中,加入5.34KgIBX,在氮?dú)獗Wo(hù)下,加熱到85℃,攪拌48h,反應(yīng)物冷卻,加入6L正庚烷,離心,濾渣用正庚烷洗滌,得到白色固體4.45Kg(該固體為IBX還原產(chǎn)物),濾液用10%NaOH洗滌2次,再用飽和氯化鈉洗滌1次,用無水硫酸鈉干燥,濾液旋干得淡黃色固體,再加入20L乙醇,170g活性炭,升溫回流全溶,趁熱壓濾至另一潔凈釜中,階段降溫,離心,濕品放入減壓干燥箱中,得到1.0Kg白色固體依西美坦YXMT,收率56.7%,純度99.5%,依西美坦YXMT的結(jié)構(gòu)式如下: