本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域和磺胺類(lèi)藥物領(lǐng)域，具體涉及一種對(duì)氨基苯磺酰胺化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

磺胺類(lèi)化合物是具有對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的一類(lèi)化合物，磺胺是一種廣譜抗菌消炎藥，用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染性疾病的化學(xué)治療藥物。磺胺類(lèi)藥物能抑制革蘭氏陽(yáng)性菌及一些陰性菌，能高效抑制鏈球菌、肺炎球菌、沙門(mén)氏菌、化膿棒狀桿菌、大腸桿菌、葡萄球菌、肺炎桿菌、巴氏桿菌、炭疽桿菌、志賀氏桿菌、亞利桑那菌等，被廣泛用于畜、禽、牧等動(dòng)物細(xì)菌感染疾病的防治。

目前，苯磺酰氯(或取代苯磺酰氯)與雜環(huán)芳胺的磺?；磻?yīng)是合成N-取代雜環(huán)苯磺酰胺類(lèi)化合物的主要傳統(tǒng)方法，此方法較為簡(jiǎn)單。除磺酰氯為原料外，一些其它方法也相繼開(kāi)發(fā)出來(lái)，如分別采用磺酸、磺酸鹽、硫醇等為原料的方法，雖然避免了磺酰氯不穩(wěn)定的問(wèn)題，但相應(yīng)的原料毒性大或反應(yīng)條件苛刻。因此，磺酰氯仍舊是目前最常用的磺酰化試劑，這種傳統(tǒng)的磺胺合成方法涉及到磺酰氯的制備問(wèn)題。

磺酰氯的合成方法主要包括：1)氯磺酸直接氯磺化，首先是氯磺酸對(duì)芳環(huán)進(jìn)行親電取代反應(yīng)，經(jīng)歷磺酸中間體，然后是氯磺酸對(duì)磺酸的氯化，生成相應(yīng)的磺酰氯。適用于芳香環(huán)和芳雜環(huán)上被第一類(lèi)定位基取代的芳基磺酰氯的合成，氯磺酸腐蝕性極強(qiáng)，且反應(yīng)后的處理液呈強(qiáng)酸，對(duì)設(shè)備及環(huán)境有很大影響；2)由磺酸氯化，該法適用于絕大多數(shù)磺酸到磺酰氯的轉(zhuǎn)化，可以用氯化亞砜、五氯化磷、三氯氧磷等直接作溶劑進(jìn)行氯代，而原料磺酸的制備最常見(jiàn)的是將芳香烴用濃硫酸或發(fā)煙硫酸磺化，缺點(diǎn)是消耗大量的強(qiáng)酸，對(duì)設(shè)備腐蝕性強(qiáng)；3)含硫化合物氧化并氯化，此法一般將硫酚、硫醇、硫醚和二硫化合物等一些含硫化合物直接轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋Ｂ?，首先是將含硫化合物氧化，然后再進(jìn)一步氯代轉(zhuǎn)化為磺酰氯，此法操作較繁瑣；4)由氨基化合物經(jīng)重氮化并氯磺化，該法收率依賴(lài)重氮鹽的穩(wěn)定性。另外，生成的磺酰氯有毒，不穩(wěn)定，遇水敏感，且不易保存。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足之處，本發(fā)明的目的在于提供上述對(duì)氨基苯磺酰胺化合物的制備方法。該方法直接用二硫醚作為磺?；噭┲苽浠前匪幬?，避免使用磺酰氯，因?yàn)榛酋Ｂ鹊闹苽浞爆?，使用的?qiáng)酸對(duì)設(shè)備腐蝕性大。

本發(fā)明目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種對(duì)氨基苯磺酰胺化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示：

其中R為吡啶，嘧啶，咪唑，噻唑，噁唑，及它們的衍生物中的一種。

一種對(duì)氨基苯磺酰胺化合物的制備方法，合成路線為：

式(Ⅰ)所示對(duì)氨基苯磺酰胺化合物、雜芳胺化合物、對(duì)硝基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)式中的R均為吡啶，嘧啶，咪唑，噻唑，噁唑，及它們的衍生物中的一種；

具體包括以下步驟：

將對(duì)硝基苯二硫醚和雜芳胺化合物在催化劑、氧化劑和溶劑條件下反應(yīng)，制得對(duì)硝基苯磺酰胺；將對(duì)硝基苯磺酰胺在還原劑和溶劑條件下反應(yīng)，得到對(duì)氨基苯磺酰胺化合物。

在本發(fā)明所述的制備方法中，對(duì)硝基苯二硫醚和雜芳胺化合物的摩爾比優(yōu)選為1:1.5。

在本發(fā)明所述的制備方法中，對(duì)硝基苯二硫醚和雜芳胺化合物的反應(yīng)溫度優(yōu)選為30-80℃，最優(yōu)選為60℃。

在本發(fā)明所述的制備方法中，對(duì)硝基苯二硫醚和雜芳胺化合物的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1-4小時(shí)，最優(yōu)選4小時(shí)。

在本發(fā)明所述的制備方法中，所述催化劑為ZrCl₄、ZrCl₄/Cu(OAc)₂(即ZrCl₄和Cu(OAc)₂的組合)、ZrCl₄/FeCl₃(即ZrCl₄和FeCl₃的組合)、或Cu(OAc)₂，優(yōu)選催化劑為ZrCl₄/Cu(OAc)₂，按摩爾百分比計(jì)，催化劑的量均為雜芳胺化合物的20mol％。

在本發(fā)明所述的制備方法中，所述氧化劑優(yōu)選為H₂O₂、K₂S₂O₈、TBHP(叔丁基過(guò)氧化合物)或DTBP(二叔丁基過(guò)氧化合物)，最優(yōu)選為H₂O₂。

在本發(fā)明所述的制備方法中，對(duì)硝基苯二硫醚和雜芳胺化合物的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如非限定性地可以是：二甲基亞砜(DMSO)、乙腈(CH₃CN)、二氯乙烷(DCE)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙醇(EtOH)、甲苯(PhMe)和二甲基甲酰胺(DMF)等中的任意一種或多種，優(yōu)選為乙腈(CH₃CN)。

在本發(fā)明所述的制備方法中，對(duì)硝基苯二硫醚和雜芳胺化合物反應(yīng)結(jié)束后的后處理，可以采用有機(jī)合成領(lǐng)域中的任何公知的常規(guī)處理手段，例如結(jié)晶、柱層析提純、萃取等中的任何一種處理手段或多種處理手段的組合。作為一種例舉性的后處理手段，例如可以為：反應(yīng)結(jié)束后冷卻，混合液用AcOEt(醋酸乙酯)稀釋?zhuān)?，萃取，有機(jī)相干燥后抽濾，濾液旋蒸，剩余物層析，有機(jī)溶劑淋洗，TLC檢測(cè)，合并含有產(chǎn)物的流出液并旋蒸，真空干燥得到對(duì)硝基苯磺酰胺。

在本發(fā)明所述的制備方法中，對(duì)硝基苯磺酰胺在還原劑和溶劑條件下的反應(yīng)溫度優(yōu)選為40-100℃，最優(yōu)選為80℃。

在本發(fā)明所述的制備方法中，對(duì)硝基苯磺酰胺在還原劑和溶劑條件下的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為3小時(shí)。

在本發(fā)明所述的制備方法中，所述還原劑優(yōu)選為納米級(jí)鐵粉、鎂或鋅，更優(yōu)選為納米級(jí)鐵粉，最優(yōu)選為小于100納米的鐵粉。

在本發(fā)明所述的制備方法中，對(duì)硝基苯磺酰胺的還原反應(yīng)在醇類(lèi)有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如非限定性地可以是：甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(i-PrOH)，優(yōu)選為甲醇。

在本發(fā)明所述的制備方法中，對(duì)硝基苯磺酰胺還原反應(yīng)結(jié)束后的后處理，可以采用有機(jī)合成領(lǐng)域中的任何公知的常規(guī)處理手段，例如結(jié)晶、柱層析提純、萃取等中的任何一種處理手段或多種處理手段的組合。作為一種例舉性的后處理手段，例如可以為：反應(yīng)結(jié)束后冷卻，混合液用AcOEt(醋酸乙酯)稀釋?zhuān)^(guò)濾，濾液旋蒸，析出產(chǎn)物；在析出物中加入水，另加入碳酸氫鈉保持水溶液呈堿性，然后冰浴中冷卻，析出白色固體，過(guò)濾干燥得到對(duì)氨基苯磺酰胺。

在本發(fā)明所述的制備方法中，對(duì)硝基苯二硫醚和雜芳胺化合物、對(duì)硝基苯磺酰胺還原均優(yōu)選在攪拌條件下反應(yīng)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)及有益效果：

本發(fā)明采用廉價(jià)的鋯鹽和銅鹽作為催化劑，直接用穩(wěn)定低毒的二硫醚作為磺?；噭?，直接對(duì)胺進(jìn)行磺酰化，常壓下即可完成，避免制備磺酰氯這一步驟，也就避免了氯氣和二氯亞砜等強(qiáng)腐蝕性物種的使用，方法更加簡(jiǎn)單、環(huán)保，符合當(dāng)前世界發(fā)展綠色化工的要求。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。

實(shí)施例1

(1)對(duì)硝基苯磺酰胺吡啶的合成：

將對(duì)硝基苯二硫醚(1mmol)和2-氨基吡啶(1.5mmol)，在ZrCl₄(2-氨基吡啶的20mol％)和Cu(OAc)₂(2-氨基吡啶的20mol％)、H₂O₂(3mmol)在乙腈(4mL)溶劑中，在60℃下攪拌反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，混合液用AcOEt稀釋?zhuān)?，萃取，有機(jī)相干燥后抽濾，濾液旋蒸，剩余物層析，有機(jī)溶劑淋洗，TLC檢測(cè)，合并含有產(chǎn)物的流出液并旋蒸，真空干燥得到對(duì)硝基苯磺酰胺吡啶，產(chǎn)率83％。

上述步驟(1)中，改用其他催化劑也能制得目標(biāo)產(chǎn)物，當(dāng)其它條件不變，催化劑換成Cu(OAc)₂時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)硝基苯磺酰胺吡啶的產(chǎn)率為12％；當(dāng)其它條件不變，催化劑換成ZrCl₄時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)硝基苯磺酰胺吡啶的產(chǎn)率為36％；當(dāng)其它條件不變，催化劑換成ZrCl₄/FeCl₃時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)硝基苯磺酰胺吡啶的產(chǎn)率為42％。

上述步驟(1)中，改用其他氧化劑也能制得目標(biāo)產(chǎn)物，當(dāng)其它反應(yīng)條件不變，氧化劑換成K₂S₂O₈時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)硝基苯磺酰胺吡啶的產(chǎn)率為32％；當(dāng)其它反應(yīng)條件不變，氧化劑換成TBHP時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)硝基苯磺酰胺吡啶的產(chǎn)率為28％；當(dāng)其它反應(yīng)條件不變，氧化劑換成DTBP時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)硝基苯磺酰胺吡啶的產(chǎn)率為26％。

上述步驟(1)中，改用其他溶劑也能制得目標(biāo)產(chǎn)物，當(dāng)其它反應(yīng)條件不變，溶劑換成EtOH時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)硝基苯磺酰胺吡啶的產(chǎn)率為15％。

按照上述最佳反應(yīng)條件(即上述步驟(1))，還可以分別合成對(duì)硝基苯磺酰胺吡啶，對(duì)硝基苯磺酰胺嘧啶，對(duì)硝基苯磺酰胺噻唑，對(duì)硝基苯磺酰胺噁唑，對(duì)硝基苯磺酰胺吡唑，以及它們的衍生物。

(2)對(duì)硝基苯磺酰胺吡啶還原成對(duì)氨基苯磺酰胺吡啶：

將對(duì)硝基苯磺酰胺吡啶(1mmol)在納米Fe粉(3mmol)，NH₄Cl(5mmol)和甲醇溶劑中，80℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，混合液用AcOEt稀釋?zhuān)^(guò)濾，濾液旋蒸，析出產(chǎn)物。在析出物中加入水，另加入碳酸氫鈉保持水溶液呈堿性，然后冰浴中冷卻，析出白色固體，過(guò)濾干燥得到對(duì)氨基苯磺酰胺吡啶，產(chǎn)率81％。

上述步驟(2)中，改用其他溶劑也能制得目標(biāo)產(chǎn)物，其它反應(yīng)條件不變，當(dāng)溶劑為i-PrOH時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)氨基苯磺酰胺吡啶的產(chǎn)率為56％。

上述步驟(2)中，其它反應(yīng)條件不變，當(dāng)溫度為40℃時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)氨基苯磺酰胺吡啶的產(chǎn)率為38％；當(dāng)溫度為100℃時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)氨基苯磺酰胺吡啶的產(chǎn)率為65％。

用上述最優(yōu)反應(yīng)條件(即上述步驟(2))，可以合成如下化合物：

上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。