本發(fā)明是2010年6月29日提交的發(fā)明名稱為“制備5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類的方法”的中國專利申請201010212502.2的分案申請。
本發(fā)明涉及一種制備5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(5(s)-aminomethyl-3-aryl-2-oxazolidinone)的方法。
背景技術：
5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(5(s)-aminomethyl-3-aryl-2-oxazolidinones)(a)衍生物已成功應用于抗感染藥物及心血管藥物抗凝血劑方面，特別是已上市抗感染藥利奈唑烷(linezoid)及口服用凝血劑利伐沙班(rivaroxaban)等。
有關此類5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)的合成方法
主要以5-羥甲基取代惡唑烷酮類(5-hydroxymethylsubstitutedoxazolidinones)轉(zhuǎn)換成5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)如wo2007/064818；wo95/07271；us5688792(1997)；j.med.chem.39,673(1996)等，均利用n-buli在-78℃下進行反應，不適合應用于工業(yè)界生產(chǎn)，而wo01/47919a1在反應操作上及成本考量上亦有些缺點須改進。
另外在制備高光學純度的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)將取決于左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺((s)-glycidylphthalimide)(i)的制備方法，
因此高光學純度左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)成為制備高光學純度5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)的重要關鍵步驟。有關化合物左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)的制備方法已揭示于2004年ep1403267a1，此方法則是利用鄰苯二甲酰亞胺鉀(potassiumphthalimide)/(phch2)me3ncl/外消旋的環(huán)氧氯丙烷(racemicepichlorohydrin)或右旋環(huán)氧氯丙烷((r)-epichlorohydrin)或左旋環(huán)氧氯丙烷((s)-epichlorohydrin)在溶劑中反應可制得外消旋式左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)或具(r)或(s)光旋活性的左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)，此法缺點在于反應時間太長(至少需要一天以上)且溫度不適宜過高，否則將影響到光學純度?；谝陨衔墨I的分析，我們已開發(fā)出更具競爭性制備左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)的方法。
高光學純度的左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)與芳香胺基行縮合反應可得右旋型式((r)-form)的中間體(ii)，
最后經(jīng)由乙酸肼(h2nnh2)或甲胺(ch3nh2)進行胺解反應可制得5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)，有關此類右旋型式的中間體(ii)的合成方法相關文獻已揭示于us6107519(2000)圖(i)及圖(j)；wo2006/008754a1；us2006/0247435a1；wo2005/099353a2及wo01/47919a1.基于以上分析，本發(fā)明可發(fā)展出一符合工業(yè)界生產(chǎn)5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)衍生物的制程。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提出一種制備高光學純度5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(5(s)-aminomethyl-3-aryl-2-oxazolidinones)(a)的方法，制法如下所示：
以左旋環(huán)氧氯丙烷((s)-epichlorohydrin)為起始原料，由鄰苯二甲酰亞胺鉀(potassiumphthalimide)在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下可制得高光學純度化合物(光學純度為88～98.3％ee)左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺((s)-glycidylphthalimide)(i)，然后與芳香胺基行縮合反應可得右旋型式中間體(ii)，利用碳酸烷酯物質(zhì)(r2co3)行合環(huán)反應可得左旋型式中間體(iii)，最后加40％甲胺(ch3nh2)進行胺解反應可得到所預期產(chǎn)物5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)，所得到高光學純度的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)，經(jīng)由酰化反應可制得醫(yī)藥產(chǎn)品利奈唑烷(linezoid)或利伐沙班(rivaroxaban)等。
有關左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，其光學純度將會影響到5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)的光學純度，進而影響醫(yī)藥產(chǎn)品的品質(zhì)，因此左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)的制備尤其重要，本發(fā)明由左旋環(huán)氧氯丙烷((s)epichlorohydrin)與鄰苯二甲酰亞胺鉀(potassiumphthalimide)在不同的相轉(zhuǎn)移催化劑(phasetransfercatalyst)中反應(見表)，尤其在芐基三甲基氯化銨(btac)、芐基三苯基膦氯化物(btpc)及芐基三苯基溴化磷(btpb)有不錯的光學純度，所使用的溶劑為c1～c4醇類或不使用溶劑反應，溫度范圍在0～100℃，特別在0～50℃，溫度愈低，反應時間愈長。在一較佳實施例中，左旋環(huán)氧氯丙烷為試劑亦為溶劑，不使用其他溶劑反應。在另一較佳實施例中，所述催化劑為芐基三苯基膦氯化物或芐基三苯基溴化磷的含磷化合物時，產(chǎn)物光學純度高且反應時間短。(s)-glycidylphthalimide的制備
化合物左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)與芳香胺(arnh2)進行縮合反應，所使用溶劑為c1～c6醇類或c1～c6醇類：水(h2o)＝1～10：10～1反應溫度為0～100℃，最適合溫度為25～80℃，芳香胺為苯環(huán)上帶有-鹵素及帶有-取代胺基，取代胺基為4-嗎啉基(4-morpholinyl)、4-羥乙?；哙夯?4-hydroxyacetylpiperazinyl)、3-氧-4-嗎啉基(3-oxo-4-morpholinyl)、5或6員環(huán)雜環(huán)基等。
開環(huán)后所得右旋型式中間體(ii)，在碳酸烷酯物質(zhì)(r2co3)/堿或碳酸烷酯物質(zhì)/堿/相轉(zhuǎn)移催化劑反應在不含溶劑下反應，可得合環(huán)產(chǎn)物左旋型式惡唑烷酮類(oxazolidinone)化合物(iii)，其中環(huán)化劑為碳酸烷酯物質(zhì)(r2co3)，r為甲基，乙基；堿為有機堿或無機弱堿，有機堿為三乙胺(et3n)、吡啶(py)或二甲胺基丙基(dmap)等，無機堿為碳酸鉀(k2co3)、碳酸氫鉀(khco3)、碳酸鈉(na2co3)或碳酸氫鈉(nahco3)等，另外所加的相轉(zhuǎn)移催化劑將可使環(huán)化速率增加，縮短反應時間，所加入的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三甲基氯化銨(btac)、芐基三甲基溴化銨(btab)、四丁基三溴化銨(tbab)、芐基三苯基膦氯化物(btpc)、芐基三苯基溴化磷(btpb)或聚乙二醇單甲醚(pegm)，分子量(m)為200～600etc.，進行合環(huán)反應的溫度范圍為80～200℃，反應時間為1～50小時。在一較佳實施例中，碳酸烷酯物質(zhì)為碳酸二乙酯。
化合物左旋型式中間體(iii)經(jīng)由胺解反應后可制得一級胺的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)，胺解反應條件為以乙酸肼(h2nnh2)或40％甲胺(ch3nh2)在醇類(c1～c4)中進行反應溫度為25～100℃，反應時間為1～24小時。5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)可進一步利用鹽酸或硫酸處理可制得5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)鹽酸鹽或5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)硫酸鹽，胺解產(chǎn)率約70～90％。
5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)、5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)鹽酸鹽或5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)硫酸鹽在有機溶劑中加入堿及酰氯化物行?；磻删频冕t(yī)藥產(chǎn)品原料，酰化反應所使用的酰氯化物有乙酸酐((ch3co)2o)、雜環(huán)酰氯化物等；所使用的有機溶劑為四氫呋喃(thf)、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或甲苯及二氧甲烷之組合，所使用的堿為三乙胺(et3n)、吡啶或二甲胺基丙基(dmap)等，反應溫度為0～100℃，反應時間為1～10小時。
綜上所述本發(fā)明的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類改良式的合成方法，具有高總產(chǎn)率，低成本的優(yōu)勢，且所有中間體及產(chǎn)品合成方法具有便于回收與純化的特性，其最終產(chǎn)物純度至少99.9％以上，由上述特性觀之，本商業(yè)化具有商業(yè)量產(chǎn)的優(yōu)勢。
具體實施方式
實施例1：
左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺((s)-glycidylphthalimide)(i)的制備方法：
稱取鄰苯二甲酰亞胺鉀(potassiumphthalimide)(8.01g，43.25mmol)置于雙頸瓶中，加入左旋環(huán)氧氯丙烷((s)-epichlorohydrin)(10ml,127.5mmol)及四丁基溴化銨(1.2g,3.727mmol)(呈淡黃色固體懸浮)，在30℃反應5.5小時。反應結束后，加80ml水及80ml乙酸乙酯，萃取，分層，有機層再加320ml飽和食鹽水萃取，以無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，濾液濃縮至干，所得固體以無油式泵抽16小時干燥之，可得7.3g固體的左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)。光學純度為87％ee。
1h-nmr(氘代氯仿，cdcl3)：
2.65(dd,j＝4.8hz,2.5hz,1h),2.78(dd,j＝4.8hz,2.5hz,1h),3.21(m,1h),3.78(dd,j＝14.4hz,5.0hz,1h),3.93(dd,j＝14.4hz,5.0hz,1h),7.70(m,2h),7.84(m,2h)
左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的hplc分析條件：
管柱(column)：chiralpakad；4.6id*250mm
移動相(mobilephase)：正己烷(n-hexane)：異丙醇(ipa)：三氟乙酸(tfa)＝80：20:0.1
流速(flowrate)：1ml/min
u.v.：258nm
壓力(pressure)：193psi
滯留時間(min)面積(％)
12.2693.5-左型式
15.106.50-右型式
實施例2：
左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)的制備方法：實施方式同實施例1僅將芐基三甲基氯化銨取代四丁基溴化銨可得7.5g固體的左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)。光學純度為98％ee。
實施例3：
左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)的制備方法：實施方式同實施例1僅將芐基三甲基氯化銨取代四丁基溴化銨,同時反應溶劑為異丙醇可得7.7g固體的左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)。光學純度為98.3％ee。
實施例4：
左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)的制備方法：實施方式同實施例1僅將芐基三甲基溴化銨取代四丁基溴化銨可得7.3g固體的左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)。光學純度為93％ee。
實施例5：
左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)的制備方法：實施方式同實施例3僅將芐基三苯基膦氯化物或芐基三苯基溴化磷取代四丁基溴化銨可得7.2-7.5g固體的左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)。光學純度為98-98.3％ee。實施例6：
n-[3-鄰苯二甲酰亞胺-2-(r)-羥丙基]-3-氟-4-(嗎啉)苯胺(n-[3-phthalimido-2-(r)-hydroxypropyl]-3-fluoro-4-(morpholinyl)aniline)[右旋型式中間體(ii)]的制備方法
取左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)(8.55g，42.12mmol)及3-氟-4-(嗎啉)苯胺(3-fluoro-morpholinylaniline)(7.1g，36.22mmol)置于雙頸瓶中，加入71ml異丙醇及71ml水，于70℃反應6小時。離溫，在常溫下攪拌1小時，過濾，固體再以20ml水清洗，過濾，固體于70℃烘箱烘18小時，可得10.9g固體的右旋型式中間體。
1h-nmr(cdcl3)：
2.95(m,4h),3.11～3.19(m,2h),3.82(m,4h),3.88(m,2h),4.11(m,1h),6.38(m,2h),6.83(m,1h),7.7(m,2h),7.84(m,2h).
實施例7：
2-[[2r]-2-羥基-3-((4-(3-氧嗎啉-4-基)-苯基)胺基]-1h-異吲哚-1,3(2氫)-二酮(2-[[2r]-2-hydroxy-3-((4-(3-oxomorpholin-4-yl)-phenyl)amino)propyl]-1h-isoindole-1,3(2h)-dione)[右旋型式中間體(ii)]的制備方法
取4-(4-氨基苯)嗎啉-3-酮(4-(4-aminophenyl)morpholin-3-one)(1.43g，7.45mmol)及左旋環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(i)(1.7g，8.37mmol)于17ml異丙醇及17ml水，在60℃回流22小時，離溫，在常溫下攪拌6小時，過濾，固體于70℃烘箱烘24小時，再以10ml水清洗，過濾，固體于70℃烘箱烘24小時，可得2.1g固體的右旋型式中間體。
1h-nmr(dmso)：
3.3-3.0(m,2h),3.6(m,4h),4.1-3.9(m,3h),4.2(s,2h),5.2(d,j＝5.3hz,1h),5.6(t,j＝5.3hz,1h),6.7(d,j＝8.6hz,2h),7.0(d,j＝8.6hz,2h)
實施例8：
左旋-n-[[3-[3-氟-4-4-(嗎啉基)苯基]-2–氧-5-惡唑烷基]甲基]酞酰亞胺((s)-n-[[3-[3-fluoro-4-(4-morpholiny)lphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]phthalimide)[左旋型式中間體(iii)]的制備方法
取右旋型式中間體(ii)(實施例6)(10.4g，26.07mmol)置于反應瓶加碳酸鉀(k2co3)(1.04g，7.52mmol)，懸浮于25ml碳酸二乙酯(diethylcarbonate)，在143℃回流9-12小時。離溫，加入200ml二氯甲烷(ch2cl2)及70ml水及70ml飽和食鹽水萃取，分層后，有機層濃縮至干，以無油式泵抽16小時，可得7.57g白色固體的左旋型式中間體。
1h-nmr(cdcl3)：
3.04(m,4h),3.84(m,4h),3.92～4.13(m,4h),4.95(m,1h),6.96
(m,1h),7.08(m,1h),7.41(m,1h),7.73(m,2h),7.85(m,2h)
實施例9：
左旋-氮-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉)苯基]-2-氧-5-惡唑烷基]甲基]鄰苯二甲酰亞胺((s)-n-[[3-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]phthalimide)[左旋型式中間體(iii)]的制備方法
實施方式同實施例8可額外加入催化劑量芐基三甲基氯化銨或四丁基溴化銨或芐基三甲基溴化銨或芐基三苯基膦氯化物或芐基三苯基溴化磷或聚乙二醇200-600(peg200-600)可得6.8-7.8g固體的左旋型式中間體(iii)。
實施例10：
2-[[(5s)-2-氧-3-[4-(3-氧嗎啉-4-基)-苯基-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1氫-異吲哚-1,3(2氫)-二酮(2-[[(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-1h-isoindole-1,3(2h)-dione)[左旋型式中間體(iii)]的制備方法
取右旋型式中間體(ii)(實施例7)(4.3g，10.9mmol)及k2co3(0.3g，2.2mmol)懸浮于65ml碳酸二乙酯(diethylcarbonate)，在145℃回流36小時。離溫，加入100ml二氯甲烷(ch2cl2)及100ml水及100ml飽和食鹽水萃取，分層后，有機層濃縮至干，以無油式泵抽16小時，可得3.9g白色固體的左旋型式中間體(iii)。
1h-nmr(dmso)：
3.71(dd,j＝5.4hz,4.6hz,2h),4.04-3.84(m,5h),4.19(s,2h),4.22(t,j＝9.1hz,1h),5.04-4.87(m,1h),7.40(t,j＝9.1hz,2h),7.53(d,j＝9.1hz,2h),7.98-7.8(m,4h)
實施例11.：
2-[[(5s)-2-氧-3-[4-(3-氧嗎啉-4-基)苯基]-1,3-惡唑烷-5-基]甲基]-1-異吲哚-1,3(2氫)-二酮(2-[[(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-1h-isoindole-1,3(2h)-dione)[左旋型式中間體(iii)]的制備方法
實施方式同實施例10可額外加入催化劑芐基三甲基氯化銨或四丁基溴化銨或芐基三甲基溴化銨或芐基三苯基膦氯化物或芐基三苯基溴化磷或聚乙二醇200-600,反應時間為8-24小時,可得3.0-4.0g固體的左旋型式中間體(iii)。
實施例12：
(s)-n-[[3-[3-氟-4-4-(嗎啉基)苯基]-2-氧-5-惡唑烷基]甲基]胺類((s)-n-[[3-[3-fluoro-4-4-(morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]amine)[5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)]的制備方法
取左旋型式中間體(iii)(實施例8)(7.3g，17.12mmol)懸浮于73ml酒精(etoh)，再加入38ml40％甲胺(ch3nh2)在85℃回流4.5小時。離溫，加73ml水及73mlch2cl2萃取，分層后，水層再以730ml二氯甲烷(ch2cl2)萃取，分層后，合并有機層濃縮至干，以無油式泵抽16小時，可得3.9g固體的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)。
1h-nmr(cdcl3)：
2.91-3.09(m,6h),3.78(m,4h),3.99(m,2h),4.63(m,1h),6.87(t,j＝9.2hz,1h),7.11(dd,j＝8.8hz,2.0hz,1h)7.44(dd,j＝14.4hz,2.8hz,1h)
實施例13：
4-[4-[(5s)-5-(氨甲基)-2-氧-1,3-惡唑烷-3-基]苯基]嗎啉-3-二酮(4-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one硫酸鹽)[5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)硫酸鹽]的制備方法
取左旋型式中間體(iii)(實施例10)(3.85g，7.5mmol)懸浮于55mletoh，再加入5ml40％甲胺(methylamine)于60℃反應6小時。用濃硫酸調(diào)ph至2.7，在常溫下攪拌1小時，過濾，固體于70℃烘箱干燥16小時，可得3.07g硫酸鹽固體的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)。
1h-nmr(d2o)：
3.46(m,2h),3.81(t,j＝5.04hz,2h),3.97(m,1h),4.12(t,j＝4.9hz,2h),4.39(t,j＝9.5hz,3h),5.13(m,1h),7.40(t,j＝8.6hz,2h),7.61(d,j＝8.6hz,2h)
實施例14：
4-[4-[(5s)-5-(氨甲基)-2-氧-1,3-惡唑烷-3-基]苯基]嗎啉-3-二酮(4-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one鹽酸鹽)[5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)鹽酸鹽]的制備方法取左旋型式中間體(iii)(實施例10)(3.85g，7.5mmol)懸浮于55mletoh，再加入5ml40％甲胺于60℃反應6小時。用濃鹽酸調(diào)ph至2.7，在常溫下攪拌1小時，過濾，固體于70℃烘箱干燥16小時，可得2.8g鹽酸鹽固體的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)。
1h-nmr(dmso)：
3.23(m,2h),3.70(t,j＝6.3hz,2h),3.88-3.97(m,3h),4.20(t,j＝9.1hz,3h),4.97(m,1h),7.40(t,j＝8.7hz,2h),7.55(d,j＝8.7hz,2h),8.41(s,2h)
實施例15：
利奈唑烷(linezoid)的制備方法
取5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)(約4.31g,14.6mmol)在40mlch2cl2中慢慢加入乙酸酐(ac2o)(3.65g，32.89mmol)于室溫下，反應1小時。反應完后，加入73ml飽和nahco3萃取，分層后，有機層濃縮至干，加入47mlisopropnal于85℃回流30分鐘使完全溶解，離溫，于常溫下攪拌一小時，過濾，在70℃干燥16小時，可得40.2g(69.45％)白色固體化合物利奈唑烷。
1h-nmr(cdcl3)：
1.98(s,3h),3.01(m,4h),3.61(m,2h),3.73(m,1h),3.83(m,4h),3.98(t,j＝8.8hz,1h),4.74(m,1h),6.46(brs,1h),6.89(t,j＝9.2hz,1h),7.02(dd,j＝8.8hz,2.0hz,1h),7.38(dd,j＝14.4hz,2.8hz,1h)
實施例16：
利伐沙班(rivaroxaban)的制備方法
取化合物5-氯噻-2-羧酸(5-chlorothiophene-2-carboxylicacid)(1g，6.2mmol)，懸浮于10ml甲苯(toluene)在75℃慢慢加入0.62ml亞硫酰二氯(thionylchloride)(1.02g，8.5mmol)，再于125℃反應1小時后降至常溫靜置(溶液a)。取硫酸鹽固體5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)(1.0g，2.5mmol)懸浮于20mlch2cl2，加入三乙基胺(triethylamine)(1.1ml，7.9mmol)，在室溫下，慢慢加入上述溶液a，攪拌1.5小時，過濾，固體以20ml水洗，再加10ml丙酮(acetone)洗，過濾，固體于70℃烘箱，干燥16小時，可得0.99g白色固體的利伐沙班。
1h-nmr(dmso)：
3.58(m,2h),3.69(m,2h),3.84(dd,j＝9.2hz,6.2hz,1h),3.95(m,2h),4.18(s,2h),4.19(m,1h),4.83(m,1h),7.18(d,j＝4.1hz,1h),7.40(d,j＝9.0hz,2h),7.55(d,j＝9.0hz,2h),7.68(d,j＝4.1hz,2h),8.96(t,j＝5.8hz,1h)
實施例17.：
利伐沙班的制備方法
實施方式同實施例14.利伐沙班的制備方法僅將鹽酸鹽固體的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)取代硫酸鹽固體的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類(a)可得0.92g白色固體的利伐沙班。
但是，上述的具體實施方式只是示例性的，是為了更好的使本領域技術人員能夠理解本專利，不能理解為是對本專利包括范圍的限制；只要是根據(jù)本專利所揭示精神的所作的任何等同變更或修飾，均落入本專利包括的范圍。