本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及是一種吉美嘧啶的合成方法。

背景技術(shù)：

吉美嘧啶，化學(xué)名： 5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮，CAS號(hào) 103766-25-2其結(jié)構(gòu)式如下：

。

抗癌新藥替吉奧組成成分之一，吉美嘧啶能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從替加氟釋放出來(lái)的5-氟尿嘧啶的分解代謝，有助于長(zhǎng)時(shí)間血中和腫瘤組織中5-氟尿嘧啶有效深度，從而取得與5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注類(lèi)似的療效。

替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）和以下兩類(lèi)調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo）。其三種組分的作用如下：FT是5-氟尿嘧啶的前體藥物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來(lái)的5-氟尿嘧啶的分解代謝，有助于長(zhǎng)時(shí)間血中和腫瘤組織中5-氟尿嘧啶有效深度，從而取得與5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注類(lèi)似的療效。Oxo能夠阻斷5-氟尿嘧啶的磷酸化，口服給藥之后，Oxo在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-氟尿嘧啶在胃腸道的分布，進(jìn)而降低5－Fu毒性的作用。替吉奧與5-氟尿嘧啶相比具有以下優(yōu)勢(shì)：①能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；②明顯減少藥毒性；③給藥方便。

在日本，替吉奧于1999年被批準(zhǔn)用來(lái)治療晚期胃癌，2001年被批準(zhǔn)用來(lái)治療頭頸部癌癥，2003年被批準(zhǔn)用來(lái)治療結(jié)直腸癌，2004年被批準(zhǔn)用來(lái)治療非小細(xì)胞肺癌。多年的臨床應(yīng)用證明，替吉奧是安全有效的抗癌藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，日本晚期胃癌的化療，有80%以上的病例使用替吉奧，治療有效率可達(dá)44.6%。

文獻(xiàn)吉莫斯特的合成(沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)Nov2005 vol22 No6 P420-421) 公開(kāi)了一種吉莫斯特的合成方法，該方法以3-氰基-4-甲氧基-2（1H）-吡啶酮為原料，和 N一氯代丁二酰亞胺(NCS）在冰醋酸中反應(yīng)制得5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2( 1H)吡啶酮，然后在氫溴酸溶液中水解得到吉美嘧啶。該方法中摩爾比3-氰基-4-甲氧基-2-H-吡啶酮：NCS=1：1.1，冰醋酸溶劑量為3-氰基-4-甲氧基-2-H-吡啶酮原料的7.5倍即。該方法中中間體3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮制備過(guò)程中需要用到N-氯代丁二酰亞胺(NCS），且冰醋酸需要濃縮，醋酸沸點(diǎn)高，在生產(chǎn)中濃縮較困難，需要真空裝置，使合成時(shí)間延長(zhǎng)，且濃縮過(guò)程中副反應(yīng)多，引入雜質(zhì)多，由此造成終產(chǎn)品吉美嘧啶純度差，需要多次精制。

文獻(xiàn)Heterocycles vol36 No1 1993 145-148公開(kāi)了一種吉美嘧啶的合成方法，該方法 以3-氰基-4-甲氧基-2（1H）-吡啶酮為原料，與磺酰氯或者氯氣在冰醋酸中反應(yīng)制得5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2( 1H)吡啶酮，然后在稀硫酸或者氫溴酸溶液中反應(yīng)制得吉美嘧啶。該方法中中間體3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮制備過(guò)程中冰醋酸同樣需要濃縮，容易反應(yīng)過(guò)程中副反應(yīng)多，引入雜質(zhì)多，由此造成終產(chǎn)品吉美嘧啶純度差，需要多次精制；另外，醋酸濃縮完成后，需要采用甲醇和異丙醚精制，這樣子引入了其它溶劑，一是容易造成終產(chǎn)物中溶劑殘留，二是無(wú)論是甲醇還是乙醚，其價(jià)格都要比水貴很多，大大增加了生產(chǎn)成本。

通過(guò)以上兩種制備方法均存在的問(wèn)題是收率低，周期長(zhǎng)，成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)等缺點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種吉美嘧啶的合成方法。該方法產(chǎn)品收率高，成本低，操作簡(jiǎn)單，特別適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明是通過(guò)下述的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：

S1：3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮的制備

將3-氰基-4-甲氧基-2-H-吡啶酮、冰醋酸加入到反應(yīng)器中，降溫并攪拌，待溫度降至20℃以下時(shí)開(kāi)始滴加磺酰氯，滴加完畢后，升溫至52±2℃，保溫50-54℃反應(yīng)，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完畢，降溫至20±3℃，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾得白色固體，烘干得到3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮；

S2：吉美嘧啶的制備

將3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮和氫溴酸投入到反應(yīng)器中，攪拌，加熱至回流反應(yīng)18h，降溫，減壓濃縮氫溴酸，加入去離子水?dāng)嚢柚翚堄喙腆w全部溶清，加活性碳脫色，熱濾，保溫50±3℃，開(kāi)始滴加40%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至pH=4±0.5，析出大量固體，降溫至10-15℃，攪拌3小時(shí)，抽濾得吉美嘧啶。

本發(fā)明合成反應(yīng)路線如下所示：

上述的吉美嘧啶的合成方法中，所述步驟S1中3-氰基-4-甲氧基-2-H-吡啶酮與冰醋酸的質(zhì)量體積比為1：7-10，單位g：ml。

上述的吉美嘧啶的合成方法中，所述步驟S1中3-氰基-4-甲氧基-2-H-吡啶酮與磺酰氯的摩爾比為1：1-1.2。

上述的吉美嘧啶的合成方法中，所述步驟S1中50-54℃反應(yīng)時(shí)間為3-5h。

上述的吉美嘧啶的合成方法中，所述步驟S1中50-54℃反應(yīng)時(shí)間為4h。

上述的吉美嘧啶的合成方法中，所述步驟S2中氫溴酸質(zhì)量百分比濃度為48%。

有益效果：

（1）本發(fā)明的吉美嘧啶的合成方法，不再濃縮冰醋酸，改用反應(yīng)完全后降溫析晶，然后過(guò)濾得到中間體精制品，所得中間體純度高；然后在48%氫溴酸溶液中水解得到產(chǎn)品，溶解脫色后再調(diào)堿析晶得到產(chǎn)品，不需要精制，即可得到純度較高的吉美嘧啶。

（2）本發(fā)明提供的吉美嘧啶的制備方法中，中間體的3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮的制備過(guò)程中，采用直接降溫析晶，不需要采用甲醇和異丙醚精制，制備過(guò)程中不引入其他溶劑，在保證產(chǎn)品純度的前提下，降低了生產(chǎn)成本。

（2）本發(fā)明提供的吉美嘧啶的制備方法，工藝操作簡(jiǎn)便，周期短，成本低，產(chǎn)品純度好，易于產(chǎn)品的規(guī)?；a(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說(shuō)明，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。

由于3-氰基-4-甲氧基-2-H-吡啶酮較容易在市場(chǎng)中購(gòu)得，本工藝均采用該原料為起始原料。

實(shí)施例1

S1：3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮的制備

將3-氰基-4-甲氧基-2-H-吡啶酮6.0g（0.04mol）、45ml冰醋酸投入250毫升三口燒瓶?jī)?nèi)，降溫至15℃以下，然后滴加6.18g（0.045mol）克磺酰氯，溶液溫度控制在10~15℃之間，可以根據(jù)溫度的變化來(lái)控制滴加的速度。滴加完畢后，攪拌半小時(shí)，升溫至52±2℃，保溫50-54℃反應(yīng)4h，TLC（TLC展開(kāi)劑：乙酸乙酯：甲醇=9:1）監(jiān)控原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液降溫至20±2℃，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用58ml水洗滌，將濕品在80℃于常壓下烘12h至干，得7.01g3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮白色粉末，收率95.0%，理論產(chǎn)量7.38g。

S2：吉美嘧啶的制備

將3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮6.0g（0.033mol）和163g質(zhì)量百分濃度為48%的氫溴酸溶液投入到500毫升三口燒瓶?jī)?nèi)，加熱至回流反應(yīng)18h，降溫至50±2℃，減壓濃縮質(zhì)量百分濃度為48%的氫溴酸溶液，加入60ml去離子水?dāng)嚢柚翚堄喙腆w全部溶清，加0.6g活性碳,80℃攪拌15min，熱慮，濾液保溫50±3℃，開(kāi)始滴加40%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至pH=4±0.5，調(diào)完后降溫至10-15℃，攪拌3小時(shí)，抽濾12ml水洗滌。濕品在80℃常壓下烘料14h，得4.40g吉美嘧啶類(lèi)白色粉末，收率93%，理論產(chǎn)量4.73g，純度大于99.5%，單個(gè)雜質(zhì)均小于0.1%

實(shí)施例2

S1：3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮的制備

將3-氰基-4-甲氧基-2-H-吡啶酮6.0g（0.04mol）、42ml冰醋酸投入250毫升三口燒瓶?jī)?nèi)，降溫至15℃以下，然后滴加5.40g（0.040mol）克磺酰氯，溶液溫度控制在10~15℃之間，可以根據(jù)溫度的變化來(lái)控制滴加的速度。滴加完畢后，攪拌半小時(shí)，升溫至52±2℃，保溫50-54℃反應(yīng)3h，TLC（TLC展開(kāi)劑：乙酸乙酯：甲醇=9:1）監(jiān)控原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液降溫至20±2℃，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用58ml水洗滌，將濕品在80℃于常壓下烘12h至干，得6.91g3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮白色粉末，收率93.6%，理論產(chǎn)量7.38g。

S2：吉美嘧啶的制備

將3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮6.0g（0.033mol）和163g質(zhì)量百分濃度為48%的氫溴酸溶液投入到500毫升三口燒瓶?jī)?nèi)，加熱至回流反應(yīng)18h，降溫至50±2℃，減壓濃縮質(zhì)量百分濃度為48%的氫溴酸溶液，加入60ml去離子水?dāng)嚢柚翚堄喙腆w全部溶清，加0.6g活性碳,80℃攪拌15min，熱慮，濾液保溫50±3℃，開(kāi)始滴加40%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至pH=4±0.5，調(diào)完后降溫至10-15℃，攪拌3小時(shí)，抽濾12ml水洗滌。濕品在80℃常壓下烘料14h，得4.39g吉美嘧啶類(lèi)白色粉末，收率92.8%，理論產(chǎn)量4.73g，純度大于99.5%，單個(gè)雜質(zhì)均小于0.1%。

實(shí)施例3

S1：3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮的制備

將3-氰基-4-甲氧基-2-H-吡啶酮6.0g（0.04mol）、60ml冰醋酸投入250毫升三口燒瓶?jī)?nèi)，降溫至15℃以下，然后滴加6.48g（0.048mol）克磺酰氯，溶液溫度控制在10~15℃之間，可以根據(jù)溫度的變化來(lái)控制滴加的速度。滴加完畢后，攪拌半小時(shí)，升溫至52±2℃，保溫50-54℃反應(yīng)5h，TLC（TLC展開(kāi)劑：乙酸乙酯：甲醇=9:1）監(jiān)控原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液降溫至20±2℃，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用58ml水洗滌，將濕品在80℃于常壓下烘12h至干，得6.95g3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮白色粉末，收率94.2%，理論產(chǎn)量7.38g。。

S2：吉美嘧啶的制備

將3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮6.0g（0.033mol）和163g質(zhì)量百分濃度為48%的氫溴酸溶液投入到500毫升三口燒瓶?jī)?nèi)，加熱至回流反應(yīng)18h，降溫至50±2℃，減壓濃縮質(zhì)量百分濃度為48%的氫溴酸溶液，加入60ml去離子水?dāng)嚢柚翚堄喙腆w全部溶清，加0.6g活性碳,80℃攪拌15min，熱慮，濾液保溫50±3℃，開(kāi)始滴加40%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至pH=4±0.5，調(diào)完后降溫至10-15℃，攪拌3小時(shí)，抽濾12ml水洗滌。濕品在80℃常壓下烘料14h，得4.41g吉美嘧啶類(lèi)白色粉末，收率93.2%，理論產(chǎn)量4.73g，純度大于99.5%，單個(gè)雜質(zhì)均小于0.1%。

對(duì)比例1參照沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)Nov2005vol22No6P420-421中記載的方法制備

S1：5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1H)吡啶酮的制備

將3-氰基-4-甲氧基-2(1H)吡啶酮400.0g(2.66mo1)和N-氯代丁二酰亞胺(NCS)390.6g(2.93mo1)加入到3000mL冰醋酸中，45℃攪拌8h，減壓蒸除溶劑，加入甲醇和異丙醚的混合溶劑(體積比為1：1)100mL，析出白色固體，抽濾，將濾餅加入到500mI水中，用體積分?jǐn)?shù)為10%的NaOH調(diào)節(jié)pH值至9，攪拌1h，靜置，抽濾，干燥，得固體452.9g，收率92.3％

S2：吉美嘧啶的制備

將5-氯-3-腈基-4-甲氧基-2(1H)吡啶酮(4)184.5g(1.0mo1)加入到922.5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為48％的氫溴酸中，加熱至125℃，攪拌回流24h，減壓濃縮后得白色固體，加入800mI水溶解，用體積分?jǐn)?shù)為10％NaQH水溶液中和至pH值約為4，析出白色固體，抽濾，干燥，所得固體用體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇重結(jié)晶，得吉莫斯特126.5g，收率86.9％，經(jīng)檢測(cè)純度91.5％，最大單雜0.54%。

對(duì)比例2參考文獻(xiàn)Heterocycles vol36 No1 1993 145-148制備

S1：5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1H)吡啶酮的制備

將3-氰基-4-甲氧基-2-H-吡啶酮20.0g（0.133 mol）、加入到200ml冰醋酸中，然后滴加磺酰氯128ml（0.160mol），在室溫條件下滴加，滴加完畢后，在50℃攪拌4小時(shí)，真空濃縮，向剩余物中加入15ml甲醇和15ml異丙醚，收集固體過(guò)濾得到22.3g的5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1H)吡啶酮產(chǎn)物，收率91%；

S2：吉美嘧啶的制備

將5-氯-3-腈基-4-甲氧基-2 (1H ) 吡啶酮5.0g(27.1mm o1) 投入47%的氫溴酸中，回流反應(yīng)24小時(shí)，真空濃縮，剩余物溶于水中，用10%氫氧化鈉水溶液中和，然后用5%鹽酸調(diào)pH至4.0-4.5，過(guò)濾，水洗，得到13.6g吉美嘧啶，收率93%。經(jīng)檢測(cè)，純度大于92.4%，最大單雜0.45%。