本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體地說，涉及一種阿奇霉素化合物及其組合物。
背景技術(shù)：
：阿奇霉素是在紅霉素A內(nèi)酯環(huán)的9α位插入一個含有取代甲基氮原子的15元環(huán)大環(huán)丙酯類氮酯類新型光譜抗生素，化學(xué)名稱為(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羥基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15-酮，具有如式I所示的結(jié)構(gòu)式。作為第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其抗菌譜與紅霉素相仿，但對于治療化膿性鏈球菌、敏感細(xì)菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體、沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌等引起的疾病具有極好的療效。此外，因其具有對酸穩(wěn)定、組織滲透性好、血漿半衰期長(近70h)、臨床適應(yīng)癥廣、療效顯著、不良反應(yīng)少、患者依從性好等特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于臨床。目前國內(nèi)上市的該品種劑型包括有普通片，分散片，膠囊，顆粒劑，干混懸劑等。由于阿奇霉素水溶性差，普通片在體內(nèi)的溶出和吸收受到很大的影響。分散片是近年迅速發(fā)展的一種新型速效制劑，既可直接服用，亦可快速分散在水中后飲用，這種劑型的出現(xiàn)解決了固體制劑崩解慢，溶出差，生物利用度不高等問題，特別適合于抗感染、解熱鎮(zhèn)痛等需快速起效的藥物。該劑型在2010年版《中國藥典》中有明確的定義及要求，“分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑。分散片中的藥物應(yīng)是難溶的。分散片可加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服或吞服。目前，阿奇霉素分散片在生產(chǎn)中一般采用濕法制粒工藝生產(chǎn)和粉末直接壓片工藝。申請?zhí)枮镃N201510473561.8的中國專利公開了一種阿奇霉素化合物及含有該化合物的軟膠囊，提供了一種吸濕性小的阿奇霉素化合物晶體。申請?zhí)枮?01210494115.1的中國專利公開了一種阿奇霉素分散片及其制備方法，由各組分重量百分比阿奇霉素56-75％、微晶纖維素9-12％、羧甲基淀粉鈉8-12％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8-12％、二氧化硅2-5％、硬脂酸鎂1-2％組成。申請?zhí)枮?01310539019.9的中國專利提供了一種阿奇霉素分散片及其制備方法，該阿奇霉素分散片包括阿奇霉素、填充劑、崩解劑、潤滑劑；以重量份計，阿奇霉素為45～58份，填充劑為25～40份，崩解劑為10～16份，潤滑劑為0.3～1.5份。所述填充劑為硫酸鈣或磷酸氫鈣中的一種或兩者的混合物，提高分散片硬度。但以上現(xiàn)有技術(shù)仍然存在穩(wěn)定性差、溶出度不高的問題。申請?zhí)枮?01310442662.X的中國專利公開了一種阿奇霉素分散片及其制備方法，該制劑由含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混勻壓片而成，所述的含藥顆粒是將阿奇霉素和玉米阮溶解在無水乙醇中，加入填充劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥乙醇，過篩，即得。但此技術(shù)無法保證玉米朊對阿奇霉素的包裹程度，更對崩解速度產(chǎn)生影響。有鑒于此特提出本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種阿奇霉素化合物及其組合物。本發(fā)明制備的阿奇霉素化合物穩(wěn)定性好，制備的含有阿奇霉素化合物的分散片性質(zhì)穩(wěn)定、崩解迅速、溶出度好、生物利用度高，另外制備方法操作簡單，易控，生產(chǎn)效率高。本發(fā)明的第一目的在于提供一種穩(wěn)定性好的阿奇霉素化合物及其制備方法。本發(fā)明的第二目的在于提供一種含有所述的阿奇霉素化合物的組合物，為阿奇霉素分散片。本發(fā)明的第三目的在于提供一種所述阿奇霉素分散片的制備方法。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種阿奇霉素化合物，其中，所述阿奇霉素化合物的X射線衍射圖譜，在2θ角為7.5°±0.2°，8.1°±0.2°，14.8°±0.2°，15.3°±0.2°，21.1°±0.2°，21.9°±0.2°，23.8°±0.2°，24.1°±0.2°，28.5°±0.2°的位置，顯示出特征衍射峰。所述的阿奇霉素化合物的制備方法如下：將阿奇霉素粗品與無水乙醇-乙酸甲酯-異丙醇溶劑體系混合，加熱攪拌溶解，降溫至0-10℃后，加入0-10℃的水，放置析晶，過濾干燥即得。所述無水乙醇-乙酸甲酯-異丙醇溶劑體系中，無水乙醇、乙酸甲酯和異丙醇的體積比為3-5：5-8：10，所述無水乙醇-乙酸甲酯-異丙醇溶劑體系的用量，以ml/g計為阿奇霉素粗品的10-30倍，所述無水乙醇-乙酸甲酯-異丙醇溶劑體系與水的體積比為1：0.1-1。由于固體類藥物存在多晶型現(xiàn)象，同種固體藥物，其既可以無定型存在，也可以以不同的晶體結(jié)構(gòu)形式的多晶型存在，同一種藥物不同的晶型可能在溶解度、熱穩(wěn)定性等方面存在顯著的差異。阿奇霉素在口服給藥中的典型問題是穩(wěn)定性差，導(dǎo)致生物利用度大大降低。本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗，制得了一種全新晶型的阿奇霉素，通過各項理化性能研究，結(jié)果表明本發(fā)明提供的阿奇霉素化合物穩(wěn)定性好。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種含有本發(fā)明所述的阿奇霉素化合物的組合物，所述的組合物為阿奇霉素分散片。第一方案，所述的含有阿奇霉素化合物的組合物，按重量份包括：進(jìn)一步的，所述的含有阿奇霉素化合物的組合物，按重量份包括：第二方案，所述的含有阿奇霉素化合物的組合物，按重量份包括：所述阿奇霉素與甘氨酸的重量比為6:1～10:1，優(yōu)選7:1～9:1。甘氨酸是為人體非必需的一種氨基酸，在分子中同時具有酸性和堿性官能團(tuán)，在水溶液中為強(qiáng)電解質(zhì)，在強(qiáng)極性溶劑中溶解度較大，也可作為緩沖劑。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，將甘氨酸添加至阿奇霉素分散片中，由于甘氨酸的緩沖作用，提高了阿奇霉素的穩(wěn)定性。不僅如此，甘氨酸色散基團(tuán)值小，親水性強(qiáng)，配合其它崩解劑使用，起到了促進(jìn)崩解的作用，增強(qiáng)了崩解效果，增加了溶出度。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第三目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種本發(fā)明所述的含有阿奇霉素化合物的組合物制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：(1)原輔料制備：阿奇霉素過40目篩備用，其他輔料過60～100目篩備用；(2)粘合劑的制備：將乙醇配制成濃度為70％的溶液，并將處方量聚維酮K30加入到乙醇溶液中，制得粘合劑；(3)制粒：按處方量的阿奇霉素、微晶纖維素、阿司帕坦、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉，投入濕法制粒機(jī)內(nèi)，攪拌混合，將配好的粘合劑加入混好的原輔料內(nèi)，制成軟材，繼續(xù)攪拌，最后將軟材制成顆粒；(4)干燥：制粒好的顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥機(jī)干燥；(5)過篩整粒；(6)總混：將全部整粒好的干燥顆粒與稱量好的外加輔料羧甲基淀粉鈉、甘氨酸、二氧化硅、硬脂酸鎂投入到多向運(yùn)動混合機(jī)內(nèi)，混合均勻；(7)壓片、內(nèi)包、入庫。其中，步驟(3)的原輔料以等量遞加法混勻，步驟(3)所述羧甲淀粉鈉內(nèi)加量為處方量的1/4，剩余3/4用于步驟(6)總混外加，步驟(4)控制干燥溫度為65～80℃，干燥至顆粒含水量為3～6％。第二方案的含有阿奇霉素化合物的組合物，在制備時，將處方量4/5的甘氨酸在步驟3中與阿奇霉素一起加入混合，剩余1/5用于步驟(6)總混外加，將其它制備方法相同。采用上述技術(shù)方案后，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果：(1)本發(fā)明制備的阿奇霉素化合物穩(wěn)定性好；(2)制備的含有阿奇霉素化合物的組合物性質(zhì)穩(wěn)定、崩解迅速、溶出度好、生物利用度高；(3)阿奇霉素化合物和其組合物的制備方法操作簡單，易控，生產(chǎn)效率高。下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)的描述。附圖說明圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制備的阿奇霉素化合物的X-射線粉末衍射譜圖；圖2是本發(fā)明試驗例4的血藥濃度-時間曲線圖。具體實(shí)施方式為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1阿奇霉素化合物的制備在100g阿奇霉素粗品中，加入167mL無水乙醇，278mL乙酸甲酯，555mL異丙醇溶劑體系混合，加熱到45℃，攪拌溶解，再降溫至0-10℃，然后向溶液中加入10℃的水200mL，攪拌混合均勻，靜置析晶5h，過濾，干燥，得到阿奇霉素化合物96.2g，收率96.2％，HPLC純度99.74％。元素分析(％)計算值為：C(58.09％)，H(9.68％)，O(28.54％)，N(3.57％)；元素分析(％)測定值為：C(58.12％)，H(9.62％)，O(28.51％)，N(3.62％)。對制得的阿奇霉素化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，在2θ角為7.5°±0.2°，8.1°±0.2°，14.8°±0.2°，15.3°±0.2°，21.1°±0.2°，21.9°±0.2°，23.8°±0.2°，24.1°±0.2°，28.5°±0.2°的位置，顯示出特征衍射峰。采用卡爾費(fèi)休法測定含水量為4.55％，表明本發(fā)明所述阿奇霉素化合物中含有兩個結(jié)晶水(阿奇霉素二水化合物理論含水量為4.58％)。實(shí)施例2阿奇霉素化合物的制備在100g阿奇霉素粗品中，加入652mL無水乙醇，1048mL乙酸甲酯，1300mL異丙醇溶劑體系混合，加熱到45℃，攪拌溶解，再降溫至0℃，然后向溶液中加入0℃的水300mL，攪拌混合均勻，靜置析晶8h，過濾，干燥，得到阿奇霉素化合物98.4g，收率98.4％，HPLC純度99.81％。元素分析(％)計算值為：C(58.09％)，H(9.68％)，O(28.54％)，N(3.57％)；元素分析(％)測定值為：C(58.25％)，H(9.61％)，O(28.58％)，N(3.68％)。對制得的阿奇霉素化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1相似，含水量為4.63％。實(shí)施例3阿奇霉素化合物的制備在100g阿奇霉素粗品中，加入429mL無水乙醇，1141mL乙酸甲酯，1430mL異丙醇溶劑體系混合，加熱到45℃，攪拌溶解，再降溫至4℃，然后向溶液中加入4℃的水600mL，攪拌混合均勻，靜置析晶6h，過濾，干燥，得到阿奇霉素化合物97.5g，收率97.5％，HPLC純度99.85％。元素分析(％)計算值為：C(58.09％)，H(9.68％)，O(28.54％)，N(3.57％)；元素分析(％)測定值為：C(58.19％)，H(9.54％)，O(28.61％)，N(3.55％)。對制得的阿奇霉素化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1相似，含水量為4.68％。實(shí)施例4阿奇霉素化合物的制備在100g阿奇霉素粗品中，加入250mL無水乙醇，250mL乙酸甲酯，500mL異丙醇溶劑體系混合，加熱到45℃，攪拌溶解，再降溫至8℃，然后向溶液中加入8℃的水1000mL，攪拌混合均勻，靜置析晶3h，過濾，干燥，得到阿奇霉素化合物95.2g，收率95.2％，HPLC純度99.64％。元素分析(％)計算值為：C(58.09％)，H(9.68％)，O(28.54％)，N(3.57％)；元素分析(％)測定值為：C(58.12％)，H(9.62％)，O(28.51％)，N(3.62％)。對制得的阿奇霉素化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1相似，含水量為4.52％。實(shí)施例5-10阿奇霉素分散片的制備處方見表1表1實(shí)施例5-10的處方(8萬片，各成分單位kg)成分實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例7實(shí)施例8實(shí)施例9實(shí)施例10阿奇霉素201823182320甘氨酸---1.53.53微晶纖維素12.81015101512.8交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.80.51.30.51.30.8阿司帕坦2.42.02.92.02.92.4聚維酮K300.120.090.150.090.150.12羧甲基淀粉鈉3.22.83.52.83.53.2硬脂酸鎂1.040.71.20.71.21.04二氧化硅1.441.11.81.11.81.4495％乙醇7.355.66.95.66.97.35純化水3.152.42.92.42.93.15制備方法：(1)原輔料制備：阿奇霉素和其他輔料過60-100目篩備用；(2)粘合劑的制備：將乙醇配制成濃度為70％的溶液，并將處方量聚維酮K30加入到乙醇溶液中，制得粘合劑；(3)制粒：按處方量的阿奇霉素、微晶纖維素、阿司帕坦、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、4/5處方量的甘氨酸(實(shí)施例1-3不加)、1/4處方量的羧甲基淀粉鈉，采用等量遞加法投入濕法制粒機(jī)內(nèi)，攪拌混合5min，將步驟(2)配好的粘合劑加入混好的原輔料內(nèi)，制成軟材，繼續(xù)攪拌，最后將軟材用搖擺顆粒機(jī)16目制成顆粒；(4)干燥：制粒好的顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥機(jī)干燥，控制干燥溫度為65～80℃，干燥至顆粒含水量為3～6％；(5)過篩整粒；(6)總混：將全部整粒好的干燥顆粒與稱量好的外加輔料3/4處方量的羧甲基淀粉鈉、1/5處方量的甘氨酸(實(shí)施例1-3不加)和處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂投入到多向運(yùn)動混合機(jī)內(nèi)，混合均勻；(7)壓片、內(nèi)包、入庫。阿奇霉素分散片成品硬度為30～50N。需要注意的是實(shí)施例6在制備方法步驟(3)制粒過程中阿司帕坦的添加量為處方量的2/3，步驟(6)中阿司帕坦的添加量為處方量的1/3。試驗例1阿奇霉素化合物穩(wěn)定性試驗取實(shí)施例1～4制備的阿奇霉素化合物樣品，在溫度40±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置，測定在0個月、1個月、2個月、3個月、6個月的有關(guān)物質(zhì)變化情況。對照樣品1：按照“阿奇霉素二水合物的合成及結(jié)晶工藝改進(jìn)”[曹煒，王云斌，等.阿奇霉素二水合物的合成及結(jié)晶工藝改進(jìn)[J]，精細(xì)化工中間體，2012，42(3)：50-51]的方法制得的阿奇霉素二水合物；對照樣品2：按照CN201510371898.8實(shí)施例1的方法制得的阿奇霉素二水合物結(jié)晶。結(jié)果如表2所示。表2阿奇霉素化合物的穩(wěn)定性檢測結(jié)果由表2可知，與對照樣品1和2相比，本發(fā)明制備的阿奇霉素化合物在儲存過程中，有關(guān)物質(zhì)含量穩(wěn)定，沒有明顯變化，具有良好的穩(wěn)定性。試驗例2阿奇霉素分散片的體外溶出度試驗2.1藥品試驗樣品：本發(fā)明實(shí)施例5和實(shí)施例8制得的阿奇霉素分散片；對照樣品：取試驗例1中制備的對照樣品1和2的阿奇霉素化合物，參照實(shí)施例5-10的制備方法，制備成阿奇霉素分散片，作為對照樣品A和對照樣品B。2.2測定方法與結(jié)果根據(jù)中國藥典2010年版的溶出度測定法第2法(槳法)，對不同的阿奇霉素樣品進(jìn)行體外溶出試驗。以pH＝7.4磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)(配制溶出介質(zhì)的去離子水之前須經(jīng)脫氣處理)，溶出儀攪拌槳轉(zhuǎn)速和水浴溫度分別設(shè)定為100r/min和37±0.5℃。分別在投入樣品后1、3、5、10min取樣5mL，并用0.45μm的濾膜過濾；將所得濾液經(jīng)H2SO4溶液(75→100)顯色后，在482nm處測定其紫外吸光度，根據(jù)事先測定的溶出標(biāo)準(zhǔn)曲線計算溶出介質(zhì)中溶解藥物的量，并繪制藥物溶出曲線，表征藥物溶解性能。不同樣品的體外溶出測試結(jié)果如表3所示。從圖2可以看出，本發(fā)明的阿奇霉素分散片在緩沖溶液中的初始溶出速率明顯提高，在投杯3min內(nèi)，藥物的溶出度可達(dá)97.5％，大約是對照品A的1.2倍，對照品B的1.1倍。這充分表明本發(fā)明的阿奇霉素水合物可顯著提高阿奇霉素分散片的溶解速率和溶出度。經(jīng)試驗證實(shí)，實(shí)施例6-7和實(shí)施例9-10的阿奇霉素分散片的溶解速率和溶出度與此結(jié)果類似。表3阿奇霉素分散片的體外溶出度試驗結(jié)果試驗例3阿奇霉素分散片的穩(wěn)定性試驗試驗樣品：取實(shí)施例5-10制備的阿奇霉素分散片作為試驗樣品。對照樣品：取試驗例1中制備的對照樣品1和2的阿奇霉素化合物，參照實(shí)施例5-10的制備方法，制備成阿奇霉素分散片，作為對照樣品A和對照樣品B。加速試驗取阿奇霉素分散片,按市售包裝,在溫度40℃±2℃,相對濕度75％±5％的條件下放置6個月,分別于1、2、3、6月末取樣,備用。檢測下列指標(biāo)，結(jié)果見表4：(1)溶出度：本項測試采用高效液相色普法測定阿奇霉素含量，考察阿奇霉素分散片的溶出性能，具體方法采用中國藥典2010年版。(2)崩解時限和分散均勻性:按《中國藥典》2010版相關(guān)方法測定本發(fā)明阿奇霉素分散片的崩解時限和分散均勻性。(3)有關(guān)物質(zhì)：按《中國藥典》2010版相關(guān)方法測定本發(fā)明阿奇霉素分散片和阿奇霉素原料中的有關(guān)物質(zhì)含量，包括最大單雜和總雜。表4阿奇霉素分散片的穩(wěn)定性試驗結(jié)果由表4可知，與對照樣品A和B相比，本發(fā)明實(shí)施例5-10制備的阿奇霉素分散片在儲存過程中，有關(guān)物質(zhì)含量穩(wěn)定，沒有明顯變化，同時，本發(fā)明實(shí)施例5-10制備的阿奇霉素溶出度明顯高于對照樣品A和B，崩解時限也明顯縮短。這說明含有本發(fā)明所述阿奇霉素化合物的阿奇霉素分散片穩(wěn)定性顯著提高，溶出度和崩解速率也有所提高。同時，與實(shí)施例5-7相比，實(shí)施例8-10制備的阿奇霉素分散片，添加了甘氨酸，在加速試驗中相關(guān)物質(zhì)顯著降低，且含量沒有明顯變化，崩解時限也明顯縮短，說明甘氨酸的添加，增加了阿奇霉素分散片的穩(wěn)定性，也增加了崩解速率。試驗例4藥代動力學(xué)試驗4.1試驗藥品受試制劑：本發(fā)明實(shí)施例5和實(shí)施例8制得的阿奇霉素分散片，規(guī)格：每片0.25g(以阿奇霉素計)；參比試劑：按照本發(fā)明制劑實(shí)施例5的處方和方法制得的阿奇霉素分散片，所不同的是，采用的阿奇霉素為市售的阿奇霉素二水合物原料藥，規(guī)格：每片0.25g(以阿奇霉素計)。4.2受試者的選擇選擇30例男性志愿者為受試者，年齡(25.54±1.1)歲，體重(68.25±5.37)kg，身高(173.9±6.21)。全部受試者經(jīng)詢問病史，經(jīng)心電圖、肝、腎功能等檢查均為正常，無煙酒嗜好，試驗前14天及試驗期間未用其他任何藥物。于試驗前向受試者說明試驗?zāi)康?、藥物特性、臨床應(yīng)用范圍及可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。由本人簽署知情同意書。試驗方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行。4.3給藥方法與血樣采集采用2周期雙交叉試驗設(shè)計。30名受試者隨機(jī)分為試驗組1、試驗組2和對照組共三組，每組10人。試驗組1服用實(shí)施例5制備的受試制劑；試驗組2服用實(shí)施例8制備的受試制劑；對照組服用參比制劑。受試者禁食12h后，于清晨7:00分別空腹口服受試和參比制劑500mg用溫開水250mL送服，并于服藥后4h進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐。于服藥前及給藥后的0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0、96.0、120.0、144.0h，取上臂靜脈血4.0mL，肝素抗凝，離心，分離血漿，于-40℃冰箱中保存待測；受試者服藥后應(yīng)避免劇烈運(yùn)動，亦不得長時間臥床。試驗期間，研究人員詳細(xì)記錄采血時間和藥物不良反應(yīng)。整個過程由經(jīng)GCP培訓(xùn)的臨床醫(yī)生和護(hù)士進(jìn)行觀察并及時處理。4.4數(shù)據(jù)處理及分析參照“阿奇霉素分散片人體相對生物利用度及藥動力學(xué)”【劉新，紀(jì)敬娟，等.阿奇霉素分散片人體相對生物利用度及藥動力學(xué)[J]，醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2006，19(2)：229-231】的方法測定30名受試者口服阿奇霉素受試制劑和參比制劑500mg后的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，繪制平均血藥濃度-時間曲線，見圖2所示。從阿奇霉素的平均血藥濃度-時間曲線可以看出，實(shí)施例5和實(shí)施例8制備的的受試制劑的Cmax優(yōu)于參比制劑，采用梯形法計算出AUC，結(jié)果表明受試制劑的AUC也優(yōu)于參比制劑。同時也可看出，添加了甘氨酸的實(shí)施例8制備的受試制劑的Cmax要稍優(yōu)于參比制劑，采用梯形法計算出AUC，結(jié)果表明實(shí)施例8制備的受試制劑AUC也稍優(yōu)于實(shí)施例5制備的受試制劑。以上所述僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭露如上，然而并非用以限定本發(fā)明，任何熟悉本專利的技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述提示的技術(shù)內(nèi)容作出些許更動或修飾為等同變化的等效實(shí)施例，但凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明方案的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3