本發(fā)明涉及一種合成3,5-雙三氟甲基苯乙酮的方法，屬于藥物中間體合成領域。
背景技術：
隨著有機氟化學合成方法的不斷發(fā)展,以及隨著對氟化作用對分子生物學特性影響的認識的不斷深入,出現(xiàn)了許多結構復雜、作用獨特的手性藥物。其中，在所有含氟藥物中，手性3,5-三氟甲基苯乙醇結構單元尤其引人注目，例如美國FDA批準預防化療相關的惡心和嘔吐藥阿瑞匹坦和福沙匹坦等。
作為手性藥物的關鍵起始原料3,5-雙三氟甲基苯乙酮的合成目前已有不少研究。主要的合成方法大體可以分為：1）采用3,5-雙三氟甲基溴苯與鎂或乙基溴化鎂制備成格式試劑后，再與乙酸酐或乙酰氯等反應；2）采用雙3,5-雙三氟甲基苯胺重氮化后，與乙醛肟和硫酸銅反應。
以上方法中，第一種方法存在格氏試劑濃度通常在1M左右，投積效率低，同時更重要的是含三氟甲基的鹵苯與鎂直接或格式交換法制備格氏試劑時存在巨大的工藝安全隱患（參考：Org.Process Res.Dev.,2009, 13, 1426)；第二種方法，原料價格高，收率低，相對污染較大。隨著此類藥物的不斷開發(fā)上市，市場需求量日益增加，因而很有必要開發(fā)出另外可供選擇替換合成工藝。
技術實現(xiàn)要素：
為了彌補以往合成方法的不足，本發(fā)明一種合成3,5-雙三氟甲基苯乙酮的方法，其特征在于：以3,5-雙三氟甲基溴苯、金屬鎂和三聚乙醛一鍋法反應，接著再采用NBS-DMS/三乙胺反應后生成3,5-雙三氟甲基苯乙酮，其中NBS-DMS為N-溴代丁二酰亞胺-二甲硫醚簡稱；具體包括如下步驟：
步驟一、將金屬鎂、引發(fā)劑和溶劑I混合后，室溫至回流條件下，滴加3,5-雙三氟甲基溴苯、三聚乙醛和溶劑I的混合溶液，檢測反應完全后，反應液直接蒸餾回收溶劑I，鹽酸淬滅后，加入溶劑Ⅱ，飽和食鹽水洗，干燥后過濾，得到中間體1-[3,5-雙三氟甲基苯基]乙醇，直接用于下步反應中；
步驟二、將上述1-[3,5-雙三氟甲基苯基]乙醇加入溶劑Ⅱ，滴加入NBS-DMS和溶劑Ⅱ的混合溶液中，反應完畢，降溫后加入三乙胺，雙氧水淬滅反應，反應液蒸干，加入甲苯硅藻土過濾，冷卻后析出，得到白色晶狀固體3,5-雙三氟甲基苯乙酮。
進一步地，在上述技術方案中，引發(fā)劑選自碘或1,2-二溴乙烷；溶劑I選自四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；溶劑Ⅱ選自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
進一步地，在上述技術方案中，第一步反應收率采用外標法標定，得到的產品以含有溶劑Ⅱ溶液進行直接用于第二步反應。
進一步地，在上述技術方案中，第一步中，3,5-雙三氟甲基溴苯、金屬鎂和三聚乙醛摩爾比為1:1-1.05:0.35-0.45；第二步中，1-[3,5-雙三氟甲基苯基]乙醇、NBS-DMS、三乙胺摩爾比為1:1-2:1-3。
進一步地，在上述技術方案中，產品采用HNMR和HPLC分析均98%以上純度，如達不到該要求，需要重結晶一次。
發(fā)明的有益效果
本發(fā)明采用3,5-雙三氟甲基溴苯、三聚乙醛和金屬鎂一鍋法制備中間體1-[3,5-雙三氟甲基苯基]乙醇，有效避免了直接制備3,5-雙三氟甲基苯格氏試劑時的工藝安全，在反應生成格氏試劑的同時，即被三聚乙醛捕獲。同時反應結束后，采用先蒸餾溶劑I的方式，蒸餾出來的溶劑I含水達標，可以直接循環(huán)套用繼續(xù)制備格氏試劑，后續(xù)的氧化方式，簡單有效，為3,5-雙三氟甲基苯乙酮的合成提供了一條可供放大的替換工藝路線。
具體實施方案
實施例1
步驟一、氮氣保護下，在配有滴液漏斗和回流冷凝裝置的反應瓶內，加入金屬鎂（7.8克，0.32摩爾）、幾小粒碘和20毫升四氫呋喃，升溫至35℃，開始滴加3,5-雙三氟甲基溴苯（87.9克，0.30摩爾）、三聚乙醛（13.8克，0.105摩爾）和550毫升四氫呋喃混合溶液，先滴加入約5%，待反應液引發(fā)后，控制溫度在35-50℃，將剩余部分全部滴加入上述反應液，檢測反應完全后，反應液常壓蒸餾回收無水四氫呋喃，待蒸出約70%以上無水四氫呋喃后，加入10%鹽酸淬滅調節(jié)PH=1-2，加入二氯甲烷320毫升后分層，有機層飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾后蒸餾得到26.6克1-[3,5-雙三氟甲基苯基]乙醇；
步驟二、將上述1-[3,5-雙三氟甲基苯基]乙醇重新加入二氯甲烷60毫升，控溫至0-20℃，滴加入NBS-DMS（72克,0.30摩爾）溶解在350毫升二氯甲烷的混合溶液中，反應完畢，降溫后加入三乙胺（36.4克，0.36摩爾），25%雙氧水淬滅反應，反應液蒸干，加入150毫升甲苯硅藻土過濾，降溫至0℃以下冷凍后析出，得到白色晶狀固體3,5-雙三氟甲基苯乙酮63.0克，HPLC：98.9%，HNMR結構符合，兩步收率82%。
實施例2
步驟一、氮氣保護下，在配有滴液漏斗和回流冷凝裝置的反應瓶內，加入金屬鎂（7.8克，0.32摩爾）、幾滴1,2-二溴乙烷和20毫升2-甲基四氫呋喃，升溫至40℃，開始滴加3,5-雙三氟甲基溴苯（87.9克，0.30摩爾）、三聚乙醛（13.8克，0.105摩爾）和500毫升2-甲基四氫呋喃混合溶液，先滴加入約5%，待反應液引發(fā)后，控制溫度在40-60℃，將剩余部分全部滴加入上述反應液，檢測反應完全后，反應液常壓蒸餾回收無水四氫呋喃，待蒸出約80%以上無水2-甲基四氫呋喃后，加入10%鹽酸淬滅調節(jié)PH=1-2，加入1,2-二氯乙烷250毫升后分層，有機層飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾后蒸餾得到25.5克1-[3,5-雙三氟甲基苯基]乙醇；
步驟二、將上述1-[3,5-雙三氟甲基苯基]乙醇重新加入1,2-二氯乙烷50毫升，控溫至0-20℃，滴加入NBS-DMS（72克,0.30摩爾）溶解在350毫升1,2-二氯乙烷的混合溶液中，反應完畢，降溫后加入三乙胺（45.5克，0.45摩爾），25%雙氧水淬滅反應，反應液蒸干，加入150毫升甲苯硅藻土過濾，降溫至0℃以下冷凍后析出，得到白色晶狀固體3,5-雙三氟甲基苯乙酮61.5克，HPLC：98.5%，HNMR結構符合，兩步收率80%。