本發(fā)明涉及一種達(dá)泊西汀鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸達(dá)泊西汀(dapoxetine hydrochloride)，化學(xué)名為S-(+)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下所示：

它是一種選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)，由美國禮來制藥公司(Eli Lilly)研制，2009年在歐洲上市，商品名為Priligy，用于治療男性早泄(PE)，是世界上第一種被批準(zhǔn)治療PE的經(jīng)口給藥的處方藥。2009年初，強(qiáng)生公司宣布：鹽酸達(dá)泊西汀(dapoxetine hydrochloride)用作PE治療的新藥，通過了歐洲國家芬蘭和瑞典的批準(zhǔn)，18～64歲男性作為適用人群，該藥半衰期短、不良反應(yīng)小、效果顯著。達(dá)泊西汀在歐洲市場的上市給科研工作者極大地鼓舞，目前美國有60家單位正在進(jìn)行著將達(dá)泊西汀作為治療男性PE藥物的臨床研究，如果獲得FDA批準(zhǔn)，達(dá)泊西汀的市場規(guī)模將會達(dá)到20～50億美元。所以，達(dá)泊西汀市場前景十分廣闊。

目前關(guān)于鹽酸達(dá)泊西汀的合成主要有以下幾種方法：

路線一：[戴蓉等，中國新藥雜志，2008，17(24)，2119-2121]公開了以苯甲醛為起始原料的合成方法：

路線二：中國專利CN1821212選用廉價易得的3-氯苯丙酮和1-萘酚為原料，經(jīng)還原，縮合，氮甲基化，再利用酒石酸拆分，如下所示：

路線三：Tetrahedron：Asymmetry 2007,18(17),2099-2103，利用肉桂酸酯為原料，經(jīng)Sharpless不對稱雙羥基化，Barton-McCombie脫氧劑Mitsunobu等經(jīng)典反應(yīng)，但步驟冗長，操作繁瑣。

路線四：Tetrahedron 2009,65(12),2605-2609，從3-羥基氮雜環(huán)丁酮經(jīng)七步反應(yīng)得到(S)-3-二甲氨基-3-苯基-1-丙醇，在根據(jù)文獻(xiàn)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為達(dá)泊西汀。

路線五：中國專利CN101875666采用手性試劑亞磺酰胺，先與3-叔丁基二甲基硅氧丙醛反應(yīng)，得到手性胺，然后與格氏試劑反應(yīng)，獲得手性中間體，再經(jīng)過一系列反應(yīng)獲得達(dá)泊西汀。

由此可見，目前關(guān)于鹽酸達(dá)泊西汀的制備方法比較多，但這些制備方法都有各種各樣的缺點(diǎn)，如需要對中間體或產(chǎn)物進(jìn)行手性拆分，導(dǎo)致收率較低；整體路線過長、繁瑣，降低了產(chǎn)物的總產(chǎn)率等。因此，尋求一種操作更為簡便、收率高的制備方法十分必要。

本發(fā)明通過發(fā)明人長期實(shí)驗提供了一種操作簡便、路線短、后處理簡單、收率和純度高的鹽酸達(dá)泊西汀制備方法，該方法適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明為了克服現(xiàn)有技術(shù)中達(dá)泊西汀的中間體制備過程中需要采用拆分操作、收率不高或光學(xué)純度不高等缺陷，而提供一種新的達(dá)泊西汀制備方法。本發(fā)明的制備方法條件溫和、操作簡單、不需要采用拆分操作、后處理簡單，產(chǎn)物收率、化學(xué)純度、光學(xué)純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明采用如下的合成方法：

具體包括如下的步驟：

1)將式VI化合物和式V化合物溶于干燥的無水有機(jī)溶劑中，加入固體堿，加熱反應(yīng)，待式VI化合物完全反應(yīng)后，冷卻至室溫，加入無水CuSO₄和(S)-叔丁基亞磺酰胺，攪拌下，加入縮合劑Ti(OEt)₄，加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，分離得到中間體IV；

2)將步驟1)制備得到的中間體IV溶于無水THF中，維持溫度在0℃以下，分批加入還原劑，加畢，在0℃以下繼續(xù)攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后；在室溫下加入HCl乙醇溶液，攪拌反應(yīng)0.5-2h，減壓濃縮，剩余物加入異丙醚攪拌，過濾，將濾餅溶于水中，用堿液調(diào)節(jié)pH大于等于7，然后用乙酸乙酯萃取、干燥、濃縮得中間體化合物III；

3)將式III化合物進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到式II化合物即達(dá)泊西汀；

4)將式II化合物經(jīng)成鹽反應(yīng)，得到鹽酸達(dá)泊西??；

作為優(yōu)選的方案，本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑指DMF、THF、二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚中的一種或多種，優(yōu)選THF、二氧六環(huán)。

作為優(yōu)選的方案，步驟1)所述的固體堿選自NaOH、KOH、NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃中的至少一種。

進(jìn)一步的，步驟2)所述的還原劑選自KBH4、NaBH₄、BH₃中的一種多或多種，優(yōu)選BH₃，更優(yōu)選地，BH₃以BH₃四氫呋喃絡(luò)合物形式使用。

優(yōu)選地，步驟2)中堿液選自：NaOH、KOH、NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃的水溶液。

作為優(yōu)選的方案，步驟3)所述的甲基化反應(yīng)按如下方法進(jìn)行：將式III化合物溶于CH₂Cl₂中，加入三乙胺，降溫至0℃以下，滴加CH₃I，滴畢，在室溫下反應(yīng)4-6h，制備得到達(dá)泊西汀。

進(jìn)一步地，步驟4)所述的成鹽反應(yīng)按如下方法進(jìn)行：將式II化合物溶于乙酸乙酯中，然后通入氯化氫氣體，析出大量固體，過濾，所得固體用異丙醇重結(jié)晶得鹽酸達(dá)泊西汀。

優(yōu)選地，步驟1)中所述加熱，是指加熱至50℃～120℃，優(yōu)選65℃～85℃。

進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟1)所述的分離純化是將反應(yīng)液倒入乙酸乙酯和食鹽水中，分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯進(jìn)行多次萃取，合并有機(jī)層，濃縮至油狀物，加入異丙醚，攪拌析出淡黃色固體。

本發(fā)明所述室溫指20-30℃。

本發(fā)明的方法具有如下積極效果：

1)在步驟1)的縮合反應(yīng)中，加入無水CuSO₄，一方面對反應(yīng)產(chǎn)生的水進(jìn)行脫除，確?？s合試劑Ti(OEt)₄不被破壞，有利于縮合反應(yīng)的進(jìn)行；另一方面，無水CuSO₄本身也可作為縮合劑協(xié)同催化縮合反應(yīng)；提高了反應(yīng)收率；

2)本發(fā)明的制備方法條件溫和、操作簡單、成本低、不需要采用拆分操作或使用昂貴重金屬催化劑、后處理簡單，產(chǎn)物收率較高，化學(xué)純度和光學(xué)純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

將16.85g式VI化合物和14.51g式V化合物溶于150mL干燥的四氫呋喃中，加入5.60g固體KOH，加熱至60℃反應(yīng)，TLC監(jiān)測，至式VI化合物完全反應(yīng)后，冷卻至室溫，加入20g無水CuSO₄和14.52g(S)-叔丁基亞磺酰胺，攪拌下，加入27.36g縮合劑Ti(OEt)₄，回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入乙酸乙酯和食鹽水中，分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯進(jìn)行多次萃取，合并有機(jī)層，濃縮至油狀物，加入異丙醚，攪拌析出淡黃色固體即式IV中間體34.5g，收率91.0％，純度95％(HPLC面積歸一化法)。

MS(ES+)m/z：402[M+Na]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.37(s,9H)；3.71-4.06(m,2H)；4.46-4.59(m,2H)；6.83(d,1H)；7.26-7.52(m,8H)；7.77(m,1H)；8.12(m,1H)。

實(shí)施例2

將18.8g式IV化合物溶于150mL無水THF中，降溫至0℃以下，分批加入還原劑BH₃四氫呋喃絡(luò)合物(50mL，1eq)，加畢，在0℃以下繼續(xù)攪拌反應(yīng)，反應(yīng)3h結(jié)束；在室溫下加入HCl乙醇溶液(3eq)至反應(yīng)液，攪拌反應(yīng)0.5-2h，減壓濃縮，加入異丙醚攪拌，過濾，將濾餅溶于水中，緩慢滴加10％NaOH水溶液，調(diào)節(jié)pH大于等于7，然后用乙酸乙酯(90mL×2)萃取、干燥、濃縮，得到式III中間體12.6g，收率91.9％，純度98％(HPLC面積歸一化法)，99％ee。

MS(ES+)m/z：278[M+H]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.33(m,2H)；4.10(m,1H)；4.21(m,1H)；4.33(m,1H)；6.73(d,1H)；7.26-7.49(m,8H)；7.78(m,1H)；8.23(m,1H)。

實(shí)施例3

將10g式III化合物溶于80mL CH₂Cl₂中，加入12mL三乙胺，降溫至0℃以下，將6mL CH₃I溶于20mL CH₂Cl₂，然后緩慢滴入，滴畢，室溫反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，加入Na₂SO₃水溶液攪拌，靜置，分出有機(jī)層，干燥，蒸干得到9.8g式II化合物即達(dá)泊西汀，收率89.1％，純度94％(HPLC面積歸一化法)。

實(shí)施例4

將5g式II化合物溶于50mL乙酸乙酯中，冰浴下通入過量氯化氫氣體1.5h，析出大量固體，室溫攪拌1.5h，過濾，所得固體用異丙醇重結(jié)晶得5.05g鹽酸達(dá)泊西汀，收率90.1％，純度99.8％(HPLC面積歸一化法)，99％ee，m.p.179～181℃,[α]²³_D＝+131(c＝1％，MeOH)。

對比例5

按照實(shí)施例1的方法進(jìn)行，但不加入無水CuSO₄，16.85g式VI化合物得到30g式IV，即收率為80％左右，并且HPLC純度為88％。