本發(fā)明涉及化工技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制備方法。
背景技術(shù)：
4-甲基-3-三氟甲基苯胺(CAS#:65934-74-9)是一種新型的醫(yī)藥中間體，可用于降血脂，消炎鎮(zhèn)痛類藥物以及抗腫瘤等新藥的合成。
文獻(xiàn)報道的4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制備方法只有三種：
首先，文獻(xiàn)Tetrahedron Letters 2000，41(32),6237-6240介紹用三甲基環(huán)三硼氧烷(TMB)與5-氨基-2-溴-三氟甲苯進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，得到產(chǎn)物；該反應(yīng)需要貴金屬Pd催化，所用原料三甲基環(huán)三硼氧烷和5-氨基-2-溴-三氟甲苯均很貴；因此該路線不是理想的工業(yè)化合成路線。
其次，文獻(xiàn)Tetrahedron Letters 2003 44(9),1747-1750報道了另外一種方法，以對甲基苯胺和三氟溴甲烷為原料，在五氟化銻(SbF5)催化下直接進(jìn)行三氟甲基取代反應(yīng)；該反應(yīng)需要低溫-78℃，且原料三氟溴甲烷和五氟化銻(SbF5)均很貴，而且氟化反應(yīng)必須采用特制器皿，要以此進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)很不容易。
另外，專利WO2007034282介紹了最新的一條路線，采用2-溴-5-硝基三氟甲苯為原料，先還原硝基成氨基；再用1,2-二甲基氯化硅基乙烷保護(hù)好氨基，隨后在低溫-78℃，用丁基鋰(BuLi)將2-位溴離子化，與碘甲烷進(jìn)行甲基取代反應(yīng)得到產(chǎn)物。該路線所選原料2-溴-5-硝基三氟甲苯來源非常困難，且反應(yīng)過程繁瑣，危險，需要低溫等，也不是理想的合成路線。
總之，以上3條路線均存在所用試劑價格昂貴、操作繁瑣，危險，生產(chǎn)成本高，均不利于放大生產(chǎn)，甚至不適合公斤級實驗室制備。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制備方法，反應(yīng)步驟簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了一種4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制備方法，包括以下步驟：
(1)將2-三氟甲基甲苯進(jìn)行硝化反應(yīng)得到4-硝基-2-三氟甲基甲苯；
(2)將4-硝基-2-三氟甲基甲苯進(jìn)行還原反應(yīng)得到4-甲基-3-三氟甲基苯胺。
優(yōu)選的，所述步驟(1)中，硝化反應(yīng)的硝化試劑為硝酸、硝酸鈉和硝酸鉀中的任意一種或多種。
優(yōu)選的，所述步驟(1)中，硝化反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸和硫酸中的任意一種或多種。
優(yōu)選的，所述步驟(1)具體為：
將2-三氟甲基甲苯加入到溶劑中，降溫至-10℃～10℃，然后滴加硝化試劑。
優(yōu)選的，所述硝化反應(yīng)的溫度為0～60℃。
優(yōu)選的，所述步驟(2)中，還原反應(yīng)的還原劑為鐵粉、鋅粉、氯化亞錫、硫代硫酸鈉、鈀碳、鉑碳和雷尼鎳中的任意一種或幾種。
優(yōu)選的，所述步驟(2)中，還原反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃和水中的任意一種或幾種。
優(yōu)選的，所述還原反應(yīng)在氫氣氛圍中進(jìn)行。
優(yōu)選的，所述還原反應(yīng)的溫度為10℃～80℃，所述還原反應(yīng)的時間為2～36h。
優(yōu)選的，所述還原反應(yīng)結(jié)束后，還包括：采用減壓精餾或重結(jié)晶的方式進(jìn)行提純。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制備方法，包括以下步驟：(1)將2-三氟甲基甲苯進(jìn)行硝化反應(yīng)得到4-硝基-2-三氟甲基甲苯；(2)將4-硝基-2-三氟甲基甲苯進(jìn)行還原反應(yīng)得到4-甲基-3-三氟甲基苯胺。本發(fā)明提供的制備方法，選用的起始原料簡單易得，價格低廉；各步反應(yīng)操作簡單，成熟可靠；是目前為止唯一適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。并且能夠獲得較高的收率和純度。
具體實施方式
本發(fā)明提供了一種4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制備方法，包括以下步驟：
(1)將2-三氟甲基甲苯進(jìn)行硝化反應(yīng)得到4-硝基-2-三氟甲基甲苯；
(2)將4-硝基-2-三氟甲基甲苯進(jìn)行還原反應(yīng)得到4-甲基-3-三氟甲基苯胺。
本發(fā)明提供的制備方法，僅需硝化、還原兩步，反應(yīng)式如下：
本發(fā)明提供的制備方法，選用的起始原料簡單易得，價格低廉；各步反應(yīng)操作簡單，成熟可靠；是目前為止唯一適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。并且能夠獲得較高的收率和純度。
本發(fā)明首先將2-三氟甲基甲苯進(jìn)行硝化反應(yīng)，具體的：將2-三氟甲基甲苯加入到溶劑中，優(yōu)選加入至酸性溶劑中，降溫至-10℃～10℃，優(yōu)選降溫至0℃，然后滴加硝化試劑，所述滴加的溫度優(yōu)選為0～30℃，所述滴加的時間優(yōu)選為1～2h。優(yōu)選的，滴加完成后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1～4h，所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為0～60℃。本發(fā)明優(yōu)選的，通過TLC法監(jiān)測反應(yīng)是否完全。反應(yīng)結(jié)束后，優(yōu)選的，將反應(yīng)液滴加到冰水中淬滅，用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、二氯乙烷和乙酸乙酯中的任意一種或幾種。萃取后，本發(fā)明優(yōu)選的，通過減壓蒸餾，除去有機(jī)溶劑，即可得到4-硝基-2-三氟甲基甲苯粗品，其為淺黃色油狀物，可以直接用于下一步反應(yīng)。本發(fā)明也可以對所述4-硝基-2-三氟甲基甲苯粗品進(jìn)行減壓精餾純化。
上述硝化反應(yīng)中，硝化試劑優(yōu)選為硝酸、硝酸鈉和硝酸鉀中的任意一種或多種，更優(yōu)選為硝酸，所述硝酸優(yōu)選為濃硝酸，其濃度優(yōu)選為50％～98％。
所述硝化反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸和硫酸中的任意一種或多種，更優(yōu)選為二氯甲烷或硫酸。本發(fā)明對所述乙酸、硫酸的濃度并無特殊限定，可以為本領(lǐng)域常用的乙酸、硫酸。
所述2-三氟甲基甲苯與硝化試劑的摩爾比優(yōu)選為1∶1～2。
本發(fā)明對所述溶劑用量并無特殊限定，可以滿足反應(yīng)需求即可。
本發(fā)明在滴加硝化試劑時，優(yōu)選將硝化試劑與酸性溶劑，優(yōu)選硫酸預(yù)先混合，形成混合溶液，再進(jìn)行滴加。
所述硝化試劑與酸性溶劑的質(zhì)量比優(yōu)選為1：(0.5～2.5)。
本發(fā)明也可以將硝化試劑直接進(jìn)行滴加。
得到4-硝基-2-三氟甲基甲苯粗品后，進(jìn)行還原反應(yīng)。
具體的，將4-硝基-2-三氟甲基甲苯粗品、溶劑和還原劑加入到反應(yīng)容器中，優(yōu)選加入到氫化釜中，然后依次通過氮?dú)?、氫氣進(jìn)行置換，形成氫氣反應(yīng)氛圍，優(yōu)選的，氮?dú)庵脫Q3次，然后氫氣置換3次，所述氫氣的壓力優(yōu)選為0～3MPa，更優(yōu)選為0.5MPa。然后升溫進(jìn)行還原反應(yīng)，所述還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選為10℃～80℃，更優(yōu)選為50℃，所述反應(yīng)的時間優(yōu)選為2～36h，更優(yōu)選為6h。本發(fā)明優(yōu)選的，通過中控檢查反應(yīng)是否完全。反應(yīng)結(jié)束后，優(yōu)選的，體系降溫至10℃～30℃，抽濾，濾液濃縮，即可得到4-甲基-3-三氟甲基苯胺產(chǎn)物粗品。所述濃縮的方式優(yōu)選為真空濃縮。
上述還原反應(yīng)中，還原劑優(yōu)選為鐵粉、鋅粉、氯化亞錫、硫代硫酸鈉、鈀碳、鉑碳和雷尼鎳中的任意一種或幾種，更優(yōu)選為鈀碳催化加氫。
所述還原反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃和水中的任意一種或幾種，更優(yōu)選為甲醇。
在本發(fā)明的某些具體實施例中，采用鐵粉和氯化銨還原體系；在本發(fā)明的另外一些具體實施例中，采用鐵粉和濃鹽酸還原體系。
所述催化劑的用量優(yōu)選為4-硝基-2-三氟甲基甲苯的1wt％～6wt％。
本發(fā)明對所述溶劑用量并無特殊限定，可以滿足反應(yīng)需求即可。
得到4-甲基-3-三氟甲基苯胺產(chǎn)物粗品后，本發(fā)明優(yōu)選的，進(jìn)行純化。所述純化可以采用減壓精餾或重結(jié)晶的方式。
本發(fā)明優(yōu)選采用重結(jié)晶的方式，具體的，使4-甲基-3-三氟甲基苯胺與酸成鹽，然后在有機(jī)溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶。所述酸優(yōu)選為鹽酸、酒石酸、草酸、苯甲酸和苯乙酸中的任意一種或幾種，更優(yōu)選為酒石酸。所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醚或甲叔醚，更優(yōu)選異丙醚。
所述甲醇、乙醇、異丙醇可以為其相應(yīng)的水溶液。
實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的制備方法，收率可達(dá)到61％，產(chǎn)品純度大于98％。
為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的4-甲基-3-三氟甲基苯胺的制備方法進(jìn)行詳細(xì)描述。
實施例1
4-硝基-2-三氟甲基甲苯的合成：向250毫升四口瓶中，加入20克2-三氟甲基甲苯及10克濃硫酸，控溫至0℃左右；滴加19克65％硝酸和10克濃硫酸的混合液，60分鐘滴完，然后升溫至40℃左右，攪拌5小時，氣相色譜中控原料小于0.5％；將反應(yīng)液倒入30克碎冰中，加入50毫升二氯甲烷，分層，再用50毫升二氯甲烷萃取一次水相，合并有機(jī)相，并依次用飽和碳酸氫鈉20毫升,水30毫升洗滌，濃縮至干得到淺黃色油狀物24克，該粗品直接用于下一步反應(yīng)。收率：94％。
4-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成:檢查清洗1L高壓反應(yīng)釜，隨后分別向其中加入24克4-硝基-2-三氟甲基甲苯，0.4克10％鈀碳，144毫升甲醇。反應(yīng)體系經(jīng)氮?dú)庵脫Q三次，氫氣置換三次；控制壓力0.5MPa，緩慢升溫至50℃反應(yīng)6小時；TLC檢測反應(yīng)完全，降溫至30℃，抽濾，20毫升甲醇漂洗固體，濾液濃縮得黃棕色液體19.2克，粗品在120毫升異丙醚中與酒石酸成鹽，加熱溶解，冷卻結(jié)晶，過濾；固體分散于120毫升異丙醚中，然后加入20％NaOH水溶液中和至pH大約為9。抽濾分出固體，濾液分出水層，有機(jī)層水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到前粗品16克。該前粗品按上述方法再成鹽重結(jié)晶一次即得淡黃色或淺棕色液體純品12克，HPLC純度大于98％，收率58％。
采用液質(zhì)(LCMS)對產(chǎn)物進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，其分子量為175.2。
采用核磁共振進(jìn)行檢測，其核磁H譜數(shù)據(jù)如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.33(s,3H),3.63(b,2H)，6.69(dd,1H,J＝9、3Hz),6.90(d,1H，J＝3Hz),7.02(dd,1H，J＝9.3Hz)。
可以表明，本發(fā)明制備得到了4-甲基-3-三氟甲基苯胺。
實施例2：
4-硝基-2-三氟甲基甲苯的合成：向250毫升四口燒瓶中投入2-三氟甲基甲苯20克，二氯乙烷40毫升，冷卻至大約0℃，快速攪拌。在2小時內(nèi)滴加預(yù)先配好的19.5克65％硝酸和30.5克濃硫酸混酸，滴加過程溫度保持在0～15℃，滴加結(jié)束后升溫至25℃，反應(yīng)8小時。將反應(yīng)液倒入30克碎冰中，加入50毫升二氯乙烷，分層，再用50毫升二氯乙烷萃取一次水相，合并有機(jī)相，并依次用飽和碳酸氫鈉20毫升，水30毫升洗滌，濃縮至干得到淺黃色油狀物25克，收率：98％。該粗品不需純化直接下一步反應(yīng)。
4-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成:250毫升四口瓶，裝上球形冷凝管、分水器、機(jī)械攪拌、溫度計(0～150℃)。室溫下分別加入26.6克還原鐵粉、50克水、4.3克氯化銨，加熱回流30分鐘。保溫至90℃，分批加入25克4-硝基-2-三氟甲基甲苯(或?qū)⑵淙芑蟮渭?，反應(yīng)放熱?；亓鞣磻?yīng)，氣相色譜跟蹤至原料<1％，約5～6小時反應(yīng)完。蒸餾除去水，得無色液體產(chǎn)品16.3克。粗品按實例1的方法成鹽結(jié)晶即得淡黃色液體12克，收率56％，HPLC純度：98.5％。
采用液質(zhì)(LCMS)對產(chǎn)物進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，其分子量為175.2，
采用核磁共振進(jìn)行檢測，其核磁H譜數(shù)據(jù)如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.33(s,3H),3.63(b,2H)，6.69(dd,1H,J＝9、3Hz),6.90(d,1H，J＝3Hz),7.02(dd,1H，J＝9.3Hz)。
可以表明，本發(fā)明制備得到了4-甲基-3-三氟甲基苯胺。
實施例3:
4-硝基-2-三氟甲基甲苯的合成：向250毫升四口燒瓶中投入2-三氟甲基甲苯50克和98％硫酸250克，攪拌降溫至10℃，滴加50克65％硝酸，約2小時滴完，取樣GC中控，至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入200克碎冰中，加入150毫升二氯甲烷，分層，再用100毫升二氯甲烷萃取一次水相，合并有機(jī)相，并依次用飽和碳酸氫鈉80毫升，水50毫升洗滌，濃縮至干得到淺黃色油狀物62克，收率：97％。不需純化直接下一步反應(yīng)。
4-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成:依次加入32克鐵粉，0.8毫升36％濃鹽酸，150毫升水，升溫至70℃，恒溫0.5小時左右。開始滴加40克4-硝基-2-三氟甲基甲苯，滴加完畢后待溫度下降，升溫至外溫100℃回流，取樣，點(diǎn)樣(展開劑：1：3二氯甲烷和石油醚)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，蒸餾除去水，得有機(jī)相為產(chǎn)物31克。粗品按實例1的方法成鹽結(jié)晶即得淡黃色液體21克，收率61％，HPLC純度大于98％。
采用液質(zhì)(LCMS)對產(chǎn)物進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，其分子量為175.2。
采用核磁共振進(jìn)行檢測，其核磁H譜數(shù)據(jù)如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.33(s,3H),3.63(b,2H)，6.69(dd,1H,J＝9.3Hz),6.90(d,1H，J＝3Hz),7.02(dd,1H，J＝9.3Hz)。
可以表明，本發(fā)明制備得到了4-甲基-3-三氟甲基苯胺。
由上述實施例可知，本發(fā)明提供的制備4-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法，操作步驟簡單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，且收率和純度較高。
以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。