本發(fā)明屬于藥物化學
技術領域：
，具體涉及一種曲格列汀衍生物及其用途。
背景技術：
：琥珀酸曲格列汀(Trelagliptinsuccinate)是一種二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑。日本武田公司于2014年3月7日向日本衛(wèi)生勞動福利部提交了糖尿病新藥曲格列汀琥珀酸鹽的新藥申請，用于2型糖尿病的治療，其化學結(jié)構式為：藥物的質(zhì)量控制主要是控制活性成分的含量和有關物質(zhì)的含量，特別是有關物質(zhì)的含量需要滿足藥用要求，其雜質(zhì)主要在藥物生產(chǎn)及儲存過程中產(chǎn)生。有關物質(zhì)的研究與控制水平對藥品質(zhì)量的高低起著關鍵性作用。相比無機雜質(zhì)和溶劑殘留，有關物質(zhì)的研究與控制較為復雜，在雜質(zhì)的分離鑒定、來源分析、雜質(zhì)安全性研究、雜質(zhì)限度確定等方面均需要結(jié)合藥物結(jié)構特點、制備工藝、儲存穩(wěn)定性、臨床應用特點等進行大量研究。專利申請CN105524044A在對曲格列汀的質(zhì)量研究中，發(fā)現(xiàn)曲格列汀中存在以下四種雜質(zhì)：本申請人對琥珀酸曲格列汀質(zhì)量控制研究發(fā)現(xiàn)了一種結(jié)構全新的雜質(zhì)，其對最終出廠藥品的安全性及有效性有著至關重要的影響。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種琥珀酸曲格列汀雜質(zhì)化合物及其制備方法和用途，通過化學合成法獲取該化合物，并對其進行結(jié)構確證以確認該化合物的結(jié)構，從而將其作為琥珀酸曲格列汀有關物質(zhì)檢查時的雜質(zhì)對照品，直接有效的監(jiān)控藥品原料或儲存過程中雜質(zhì)的變化情況。本發(fā)明的目的可以通過如下方案實現(xiàn)：一種琥珀酸曲格列汀衍生化合物及其鹽或異構體，任選自以下化合物的一種或幾種：及其鹽或異構體。式I-1：(R)-N-(1-(3-(2-腈基-5-氟苯)-1-甲級-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酰胺式I-2：(R)-4-((1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)-4-氧代丁酸式I-3：(9R)-14-氟-11-亞氨基-2-甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-5,9-甲基苯并[j]嘧啶并[1,6-a][1,3,8]三氮環(huán)十二烷-1,3(2H,16H)-二酮式I-4：N1,N4-二((R)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺本發(fā)明還提供了一種琥珀酸曲格列汀衍生化合物及其鹽或異構體作為琥珀酸曲格列汀質(zhì)量控制雜質(zhì)對照品的用途。本發(fā)明還提供了琥珀酸曲格列汀衍生化合物及其鹽或異構體的制備方法，但不僅限于下述方法：一種制備化合物I-1的方法，包括：將琥珀酸曲格列汀和DMF在有機溶劑中，反應制得化合物I-1；進一步地，將琥珀酸曲格列汀在DMF溶劑中加熱至40℃以上，反應得到化合物I-1。一種制備化合物I-2的方法，包括：將丁二酸酐和曲格列汀溶解在有機溶劑中加熱反應，制得化合物I-2。一種制備化合物I-3的方法，包括：將琥珀酸曲格列汀溶于有機溶劑中，加熱反應，制得化合物I-3。一種制備化合物I-4的方法，包括：在堿性條件下，丁二酸和縮合劑反應，生成一活性中間體，然后此活性中間體再與曲格列汀反應，制得化合物I-4。本發(fā)明的琥珀酸曲格列汀雜質(zhì)的含量是用高效液相色譜法(HPLC，檢測波長230nm)測定，用面積歸一化法計算得到。通過本發(fā)明可以為琥珀酸曲格列汀的質(zhì)量控制和臨床用藥安全檢測提供標準對照品，監(jiān)控其生產(chǎn)及儲存過程中的雜質(zhì)產(chǎn)生情況，從而提高琥珀酸曲格列汀產(chǎn)品的質(zhì)量標準，為琥珀酸曲格列汀的安全用藥提供重要的指導意義，保障臨床用藥安全可靠性。具體實施方式為便于理解，以下將通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細地描述。需要特別指出的是，具體實例僅是為了說明，顯然本領域的普通技術人員可以根據(jù)本文說明，在本發(fā)明的范圍內(nèi)對本發(fā)明做出修正。實施例1式I-1的制備將2.50g琥珀酸曲格列汀投入到DMF溶液中，加熱至50℃溶解澄清，在此溫度下反應3h。停止反應，減壓蒸出溶劑，向殘液中加25mLEA，碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得1.82g粗品，經(jīng)柱層析提純得1.54g化合物I-1，產(chǎn)率76.24％。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：7.99-7.91(m,H),7.88(d,H),7.33(td,H),7.17(dd,H),5.37(s,H),5.14(dd,H),3.05(s,3H),3.12-2.52(m,4H),2.06-1.91(m,3H),1.59-1.19(m,2H)；MS(ES+)m/z:386.29[M+H]+。實施例2式I-2的制備室溫攪拌下，向100mL反應瓶中加入0.56g的丁二酸酐，5mL1,4二氧六環(huán)，N2保護，升溫至80℃。將30mL1,4二氧六環(huán)和2.00g曲格列汀的混合澄清液分批注入上述反應液中。加畢后，回流3h。停止反應，減壓蒸出溶劑，向殘液中加15mL的EA，攪洗15min后，過濾，干燥得1.32g粗品，經(jīng)柱層析提純得0.88g化合物I-2，產(chǎn)率34.38％。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：12.04(s,H),7.93(dd,H),7.79(d,H),7.34(t,H),7.19(d,H),5.34(s,H),5.15(dd,2H),3.77-3.61(br,H),3.13-2.93(m,4H),2.98-2.85(m,H),2.77-2.59(m,H),2.55-2.41(m,H),2.41-2.13(m,4H),1.82-1.67(m,2H),1.61-1.21(m,2H)；MS(ES+)m/z:458.4[M+H]+。實施例3式I-3的制備向25mL的單口瓶中，加入2.01g琥珀酸曲格列汀，加入3ml乙腈和10ml水，攪拌溶清。升溫至80℃，攪拌48h。反應液濃縮后，經(jīng)柱層析提純得化合物I-3。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：7.97(dd,H),7.35(td,H),7.06(dd,H),5.43(d,2H),5.01(s,H),3.81-3.70(m,2H),3.28-3.08(m,5H),2.75(m,1H),1.87-1.52(m,4H)；MS(ES+)m/z:358.8[M+H]+。實施例4式I-4的制備向500mL反應瓶中，加入0.66g丁二酸、6.80g三乙胺，12.88gEDC·HCl，10.08gHOBt，200mLDMF。然后分批加入4.00g曲格列汀，先在35℃下反應3h，再25℃攪拌過夜。停止反應，將反應液倒入600mL水中，攪拌5min，DCM萃取(200mLx3),合并后的有機相用飽和食鹽水洗(200mLx2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，母液減壓旋干后，經(jīng)柱層析提純得化合物I-4，產(chǎn)率17.85％。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：7.93(dd,2H),7.80(d,2H),7.32(td,2H),7.18(dd,2H),5.34(s,2H),5.15(dd,4H),3.78-3.62(br,2H),3.13-3.01(m,8H),2.95-2.78(m,2H),2.83-2.71(m,2H),2.52-2.40(m,2H),2.31-2.10(m,4H),1.79-1.68(m,4H),1.26-1.57(m,4H)；MS(ES+)m/z:797.4[M+H]+。實施例5琥珀酸曲格列汀雜質(zhì)化合物在纈沙坦有關物質(zhì)檢查時作為雜質(zhì)對照品的應用色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.1％磷酸為流動相A，以乙腈為流動相B；按下表梯度洗脫；流速為1.0ml/min，檢測波長為230nm。時間(分鐘)流動相A(％)流動相B(％)0851030506040506040.18510實驗步驟：取琥珀酸曲格列汀細分適量，精密稱定，加0.1％磷酸-乙腈(85:15)溶解制成每1ml中含琥珀酸曲格列汀1.0mg的溶液，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水-乙腈(85:15)稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。取雜質(zhì)I-1、雜質(zhì)I-2、雜質(zhì)I-3、雜質(zhì)I-4及琥珀酸曲格列汀對照品各適量，用水-乙腈(85:15)溶解并定量稀釋制成約10μg/ml的溶液，作為系統(tǒng)適用性溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2015版通則0512)測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.1％磷酸為流動相A，以乙腈為流動相B；按下表梯度洗脫；流速為1.0ml/min，檢測波長為230nm。精密量取供試品溶液和對照品溶液各10μl，分別注入液相色譜議，記錄色譜圖，扣除琥珀酸峰后，供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，雜質(zhì)I-1、雜質(zhì)I-2、雜質(zhì)I-3、雜質(zhì)I-4峰面積均不得大于對照溶液主峰面積的0.15倍(0.15％)，其它單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液的主峰面積的0.1倍(0.1％)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積0.5倍(0.5％)。時間(分鐘)流動相A(％)流動相B(％)0851030506040506040.18510參照CN101374523的方法制備得到琥珀酸曲格列汀原料，從中取出兩份作為樣品20150801和樣品20150802，將原料經(jīng)過DMF溶劑加熱處理，得到樣品20150803，將原料經(jīng)過高溫處理得到樣品20150804，分別采用上述樣品，進行有關物質(zhì)檢查。琥珀酸曲格列汀有關物質(zhì)含量檢查結(jié)果批號20150801201508022015080320150804雜質(zhì)I-1(％)0.020.030.09未檢出雜質(zhì)I-2(％)0.070.08未檢出未檢出雜質(zhì)I-3(％)未檢出未檢出0.110.08雜質(zhì)I-4(％)0.060.05未檢出0.09其它最大單雜(％)0.060.060.080.05總雜(％)0.330.310.450.39當前第1頁1 2 3