本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種炔雌醇的新晶型，具體的涉及一種炔雌醇的甲酰胺溶劑合物。

背景技術(shù)：

炔雌醇為3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇，實(shí)驗(yàn)式為C₂₀H₂₄O₂。炔雌醇為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，在乙醇、丙醇或乙醚中易溶，在氯仿中溶解，在水中不溶。炔雌醇是口服避孕藥中最常用的雌激素，其與炔諾酮、甲地孕酮、炔諾孕酮以及左炔孕酮等孕激素組成各種復(fù)方制劑。炔雌醇與孕激素配用，對(duì)抑制排卵有協(xié)同作用，可增強(qiáng)避孕效果。

同一藥物可能存在兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)，這種現(xiàn)象稱為藥物的多晶型。藥物的多晶型是由于物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，導(dǎo)致分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。多晶型在固體有機(jī)化合物中是一種非常普遍的現(xiàn)象，特別在有機(jī)化學(xué)制藥領(lǐng)域，對(duì)于固體、半固體制劑和混懸劑等劑型，同一固體藥物可因制備工藝不同、結(jié)晶條件的改變而得到不同晶型的晶體。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物利用度及療效等方面可能會(huì)有顯著的不同。通過(guò)晶型研究，可以保證藥物在制備、貯存過(guò)程中的有效晶型。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，已成為藥物研發(fā)過(guò)程中的重要內(nèi)容以及藥品質(zhì)量控制中不可或缺的項(xiàng)目。

研究藥物多晶型現(xiàn)象及其性質(zhì)，將有助于保證在制備和貯存過(guò)程中藥物的物理性和化學(xué)穩(wěn)定性；減少毒性，提高生物利用度，增進(jìn)治療效果；確保每批生產(chǎn)藥物間的等效性；改善藥物粉末的壓片性能；有效防止藥物在制備或貯存過(guò)程中產(chǎn)生不良晶型而影響外觀質(zhì)量等。

通過(guò)對(duì)藥物晶型穩(wěn)定性的研究可以保證后續(xù)制劑的穩(wěn)定性，從而保證藥品的質(zhì)量，保障患者用藥的安全有效，提高制藥企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益，而對(duì)藥物晶型的研究，可以有利于仿制藥和原研藥在生物利用度上達(dá)到等效性，促進(jìn)仿制藥工業(yè)的發(fā)展。因此對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行晶型研究具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的之一在于提供米一種炔雌醇晶型。

本發(fā)明的目的之二在于提供一種炔雌醇甲酰胺溶劑合物的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種炔雌醇晶型X，所述晶型X為甲酰胺溶劑合物。

進(jìn)一步，所述晶型X的實(shí)驗(yàn)式為C₄₂H₅₄N₂O₆。

進(jìn)一步，所述晶型C為正交晶系，空間群為P2₁2₁2₁，α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞體積為

本發(fā)明提供了一種米非司酮晶型C，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在12.714°±0.2°、14.254°±0.2°、16.349°±0.2°、18.434°±0.2°、18.922°±0.2°、19.861°±0.2°、21.623°±0.2°、21.966°±0.2°、25.824°±0.2°、26.88°±0.2°、28.264°±0.2°、31.748°±0.2°處有特征衍射峰。

進(jìn)一步，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射還在9.129°±0.2°、9.932°±0.2°、11.761°±0.2°、17.202°±0.2°、17.91°±0.2°、22.741°±0.2°、23.179°±0.2°、23.815°±0.2°、25.09°±0.2°、30.755°±0.2°、31.265°±0.2°、33.046°±0.2°、34.759°±0.2°、37.313°±0.2°、37.701°±0.2°、38.812°±0.2°處有特征衍射峰。

本發(fā)明提供了一種米非司酮晶型C的制備方法，將炔雌醇溶解于正溶劑中，溶液緩慢滴入反溶劑中，攪拌析出晶體。

進(jìn)一步，所述正溶劑為甲醇，反溶劑為甲酰胺。

進(jìn)一步，所述炔雌醇與甲醇的重量體積比為40:1-400:1。

進(jìn)一步，所述正溶劑與反溶劑的體積比為1:2-1:10。

本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括上面所述的晶型X以及藥學(xué)上可接受的載體。

進(jìn)一步，藥學(xué)上可接受的載體指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，適合于人使用，有足夠的純度和足夠低的毒性?！跋嗳菪浴痹诖酥傅氖墙M合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學(xué)上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤(rùn)滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如)、潤(rùn)濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無(wú)熱原水等。

本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制。本發(fā)明的活性成分或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，可口服給藥、非胃腸道給藥、通過(guò)吸入噴霧給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻給藥、頰給藥、陰道給藥或通過(guò)植入的貯藥裝置給藥。優(yōu)選口服給藥或注射給藥。本發(fā)明藥物組合物可含有任何常用的無(wú)毒可藥用載體、輔料或賦形劑。在某些情況下，藥用酸、堿或緩沖劑可用來(lái)調(diào)節(jié)制劑的pH以提高所配制的化合物或其給藥劑型的穩(wěn)定性。本文所用術(shù)語(yǔ)非胃腸道包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞠內(nèi)、損傷部位內(nèi)、和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。只要能達(dá)到目標(biāo)組織，本發(fā)明所述藥物組合物可以通過(guò)任何途徑給予受體。

用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性成分與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤(rùn)滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。

所述的固體劑型還可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性成分的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放。可采用的包埋組分的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟類物質(zhì)。

用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。

除了活性成分外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。

除了活性成分外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。

本發(fā)明所述的藥物組合物也可以脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)形式給藥，如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可有多種磷脂形成，如膽甾醇、硬脂基胺或磷脂酰膽堿。所述脂質(zhì)體載體包括(但不限于)玉米油甘油酯、二乙二醇單乙醚、乙醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚、聚乙二醇甘油辛?；锼狨?、聚乙二醇甘油亞油酸酯、中鏈偏甘油酯、中鏈甘油三酯、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇?xì)浠吐橛汀⒈紗涡了狨?、丙二醇單月桂酸酯、精制大豆油、甘油三醋酸酯、檸檬酸三乙酯、或其混合物，增稠劑選自形成油凝膠的賦形劑(例如膠體二氧化硅或膨潤(rùn)土)、或高粘度親脂性或兩性賦形劑(例如聚氧乙烯氫化蓖麻油、氫化植物油、聚乙二醇甘油-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯或硬脂)。

本發(fā)明藥物組合物可以局部給藥的藥物組合物，可以配制成軟膏、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。

本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥，或者與其他治療藥物(如化療藥)聯(lián)合給藥。

本發(fā)明的藥物組合物可用于臨床婦科疾病的治療，包括治療功能失調(diào)性子宮出血、多囊卵巢綜合征、避孕、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、原發(fā)性痛經(jīng)等。

在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“PXRD”或“X-射線粉末衍射圖譜”是指實(shí)驗(yàn)觀測(cè)到的衍射圖或源自其的參數(shù)。通過(guò)峰位置(橫坐標(biāo))及峰強(qiáng)度(縱坐標(biāo))表征粉末X-射線衍射圖譜。在具體檢測(cè)中，X-射線粉末衍射圖的2θ值是可以隨著機(jī)器以及隨著樣品制備中的變化和批次間變化而輕微變化。

在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，圖1所示的衍射峰不代表式米非司酮晶型C所顯示衍射峰的詳盡情況，本發(fā)明所含的PXRD跡線中所示的強(qiáng)度是示例性的，并不用于絕對(duì)比較，峰的相對(duì)強(qiáng)度可能隨取向效應(yīng)而變。

術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”是一種包括藥物物質(zhì)及化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量的一種或多種溶劑分子(例如：甲酰胺)的分子復(fù)合物。當(dāng)溶劑與藥物緊密結(jié)合時(shí)，所得復(fù)合物將具有與濕度無(wú)關(guān)的充分確定的化學(xué)計(jì)算量。然而，當(dāng)該溶劑是微弱地結(jié)合時(shí)，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，該溶劑含量將會(huì)取決于濕度及干燥條件。在這些情形中，該復(fù)合物通常為非化學(xué)計(jì)算量的。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

本發(fā)明的米非司酮晶型C具有較好的熱力學(xué)和光照穩(wěn)定性，有利于穩(wěn)定的質(zhì)量控制和工業(yè)應(yīng)用。

本發(fā)明的米非司酮晶型C制備簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定。

附圖說(shuō)明

圖1顯示炔雌醇晶型X的X-射線粉末衍射(PXRD)圖譜；

圖2為炔雌醇晶型X的差示掃描熱量法(DSC)掃描圖譜；

圖3為炔雌醇晶型X的熱重分析(TGA)掃描圖譜；

圖4為炔雌醇晶型X的紅外(IR)掃描圖譜。

具體的實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。以下實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，例如Sambrook等人，分子克?。簩?shí)驗(yàn)室手冊(cè)(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。

實(shí)施例1炔雌醇晶型X的制備

將200mg炔雌醇溶解于0.5ml甲醇中，溶液緩慢滴入4ml甲酰胺中，攪拌析出固體。

實(shí)施例2炔雌醇晶型X的制備

將40mg炔雌醇溶解于1ml甲醇中，溶液緩慢滴入2ml甲酰胺中，攪拌析出固體。

實(shí)施例3炔雌醇晶型X的單晶-X射線衍射(SXRD)檢測(cè)

1、使用儀器是X-射線單晶衍射儀(Gemini A Ultra,美國(guó)Agilent公司)，發(fā)射的CuKa射線，以ω/2θ掃描方式收集數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的還原和吸收校正使用CrysAlis PRO軟件處理?？臻g群根據(jù)系統(tǒng)的消光規(guī)律確定，并由精修結(jié)果驗(yàn)證。晶體結(jié)構(gòu)使用SHELXS-97程序，由直接法解出，以全矩陣最小二乘法修正結(jié)果，碳上的氫原子坐標(biāo)按理論計(jì)算加入，其他原子上的氫原子坐標(biāo)根據(jù)電子密度圖計(jì)算加入。

2、結(jié)果

結(jié)果如表1所示，炔雌醇晶型X為甲酰胺溶劑合物。

表1米非司酮B的結(jié)晶學(xué)參數(shù)

實(shí)施例4炔雌醇晶型X的PXRD檢測(cè)

1、晶型樣品的處理

晶型樣品經(jīng)研磨并過(guò)100目篩，精密稱量50mg作為衍射實(shí)驗(yàn)用樣品。

2、X-射線粉末衍射檢測(cè)儀的設(shè)定

使用日本Rigaku公司的X-射線粉末衍射檢測(cè)儀(D/max-2550)進(jìn)行檢測(cè)，具體采集信息如下：Cu陽(yáng)極(40kV，150mA)，2θ掃描范圍3～80°，掃描速度8°/min，步長(zhǎng)0.02°，DS發(fā)射狹縫1°，SS防散射狹縫1°，RS接收狹縫為0.15mm。

3、結(jié)果

結(jié)果如表2和圖1所示，炔雌醇晶型X的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值的相應(yīng)位置對(duì)應(yīng)有特征衍射峰。

表2炔雌醇晶型X的X-射線粉末衍射圖的表征數(shù)據(jù)

實(shí)施例5炔雌醇晶型X的差示掃描熱量法(DSC)檢測(cè)

1、將約2-4mg的樣品精確稱重到鋁坩堝盤中，使用非密封的蓋來(lái)密封。

2、將樣品負(fù)載到DSC儀器中，將樣品以10K/min從30℃加熱到200℃并監(jiān)測(cè)熱-流動(dòng)反應(yīng)中的變化。根據(jù)需要，使用銦和鉛參考標(biāo)準(zhǔn)的兩點(diǎn)校準(zhǔn)來(lái)預(yù)先校準(zhǔn)儀器。

3、結(jié)果

DSC檢測(cè)結(jié)果如圖2所示，炔雌醇晶型X在約176.8.℃處存在一個(gè)吸熱峰。

實(shí)施例6炔雌醇晶型X的熱重分析(TGA)

1、稱取4-10mg的樣品置于具有小針孔的密閉鋁盤中，30℃下保持平衡，

2、使用Mettler Toledo公司的TGA/DSC-1進(jìn)行熱重分析，以10K/min從30℃加熱至250℃，氮?dú)饬魉贋?0ml/min。

3、結(jié)果

分析結(jié)果如圖3所示，從TG圖中可以看出，B晶型在室溫至200℃范圍內(nèi)，其失重率為13.05％，說(shuō)明該晶型中含有約13.05％的溶劑，與X射線單晶衍射結(jié)果一致。

實(shí)施例7炔雌醇晶型X的紅外(IR)分析

1、晶型樣品經(jīng)研磨并過(guò)100目篩，KBr壓片。

2、使用PerkinElmer公司的Spectrum 400對(duì)樣品進(jìn)行掃描，光譜掃描范圍為4000-650cm^-1，分辨率4.000cm^-1，掃描次數(shù)16次，采用衰減全反射技術(shù)(ATR)測(cè)定紅外吸收光譜。

3、結(jié)果

結(jié)果如圖4所示，炔雌醇晶型X的紅外光譜在3434、3278、3027、2992、2970、2944、2927、2903、2869、2845、2107、1863、1681、1608、1581、1497、1456、1435、1353、1318、1282、1250、1184、1168、1155、1136、1115、1064、1051、1022、1010、971、934、917、869、850、819、783、757、729、691、660、620、593、572、544、493、475、445cm^-1處存在紅外光譜特征峰，其中紅外光譜特征峰的允許偏差為±2cm^-1。

實(shí)施例8炔雌醇晶型X的穩(wěn)定性研究

1、將樣品分別在高溫(60±2℃)、高濕(90％±5％)、光照(4500±500lx)條件下放置10天，于第0天、5天、10天分別取樣進(jìn)行粉末X射線衍射分析。

2、于壓力為2T、4T、6T和8T條件下壓片，取樣進(jìn)行粉末X射線衍射分析。

3、結(jié)果

經(jīng)X射線粉末衍射測(cè)式，主要2θ角均未發(fā)生顯著變化，說(shuō)明炔雌醇晶型X在高溫、高濕、光照下穩(wěn)定，炔雌醇晶型X屬于穩(wěn)定晶型。

上述實(shí)施例的說(shuō)明只是用于理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也將落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。