本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種米非司酮的B晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

米非司酮(mifepristone)，化學名為11-β[4-(N,N-二甲氨基)-1-苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮，是1980年由Teusch等首次合成的一種受體水平的抗孕激素，1986年引進我國。米非司酮為淡黃色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。在甲醇或二氯甲烷中易溶，在乙醇或乙酸乙酯中溶解，在水中幾乎不溶。其分子式為C₂₉H₃₅NO₂，分子量為429.61。

對于同一種化合物來說，通常會有兩種或多種不同的結(jié)晶狀態(tài)，而不同的晶型則通常會表現(xiàn)出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、穩(wěn)定性、熔點、顏色、可濾性、密度和流動性等，不同的晶型在藥效、生物利用度和用藥的安全性上存在差異。有的情況下，同質(zhì)異晶體中某一晶型甚至是有毒的。由于多晶型具有不同的晶格能，因此需要通過混煉或壓片程序讓具有較高能量的晶型恢復(fù)至最穩(wěn)定的形式。此外，存儲條件(如溫度和濕度)、研磨條件或藥物的賦形劑也會影響亞穩(wěn)定狀態(tài)的晶體的穩(wěn)定性。因此，對于藥物而言，鑒定原料藥的多晶型特征以及闡述其理化性質(zhì)是非常重要的。

此外，加強對多晶型藥物的研究，有助于確認新藥化合物的生物活性，有助于提高藥物的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的均一性，同時有助于提高藥物的生物利用度，降低不良反應(yīng)，增進臨床治療效果，還有助于選擇和設(shè)計藥物的給藥途徑以及確定藥物制劑的工藝參數(shù)，從而全方位的提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的之一在于提供米非司酮新晶型。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種米非司酮晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在8.331±0.2°、10.949±0.2°、11.154±0.2°、12.114±0.2°、13.251±0.2°、14.143±0.2°、15.084±0.2°、17.616±0.2°、19.225±0.2°、19.759±0.2°、20.379±0.2°處有特征衍射峰。

進一步，米非司酮晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射還在5.260±0.2°、16.770±0.2°、17.031±0.2°、21.511±0.2°、22.519±0.2°、23.334±0.2°、24.046±0.2°、24.468±0.2°、26.303±0.2°、27.114±0.2°處有衍射峰。

進一步，米非司酮晶型B的DSC圖譜在91.1±5℃、100.8±5℃、182.9±5℃、194.8±5℃處存在吸熱峰。

進一步，米非司酮晶型B為正交晶系，空間群為P2₁2₁2₁，晶胞參數(shù)為α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞體積為

本發(fā)明提供了一種米非司酮晶型B的制備方法，將米非司酮溶解于正溶劑中，再與反溶劑混合，攪拌析出晶體，所述正溶劑中米非司酮的濃度為50mg/ml～500mg/ml。優(yōu)選的，正溶劑中米非司酮的濃度為400mg/ml。

進一步，所述正溶劑為二氧六環(huán)。

進一步，所述反溶劑為正庚烷。

進一步，所述正溶劑與反溶劑的比為1:0～1:10。優(yōu)選的，所述正溶劑與反溶劑的體積比為1:8。

本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括上面所述的米非司酮晶型B以及藥學上可接受的載體。

進一步，藥學上可接受的載體包括但不限于緩沖劑、乳化劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、生理食鹽等。作為緩沖劑，能夠使用磷酸鹽、甘氨酸，山梨酸，山梨酸鐘，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)例如硫酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽，膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，基于纖維素的物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂等。作為乳化劑，能夠使用阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、西黃芪膠等。作為懸浮劑，能夠使用單硬脂酸甘油、單硬脂酸鋁、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、月桂基硫酸鈉等。作為穩(wěn)定劑，能夠使用丙二醇、二亞乙基亞硫酸鹽、抗壞血酸等。作為防腐劑，能夠使用疊氮化鈉、苯扎氯銨、對羥苯甲酸、氯丁醇等。本發(fā)明的藥物組合物還可以包括離子交換劑如礬土，硬脂酸鋁，卵磷脂，半乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)例如dα一生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽，在藥物劑型中使用的表面活性劑例如吐溫或其它類似聚合遞送基質(zhì)，血清蛋白例如人血清白蛋白，也可以使用環(huán)糊精例如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、和γ-環(huán)糊精，或化學修飾的衍生物例如是羥基烷基環(huán)糊精，包括2-和3-羥基丙基-β-環(huán)糊精、或其它增溶衍生物來促進本發(fā)明化合物的遞送。

本發(fā)明的藥物組合物還包括藥學上可接受的賦形劑、填充劑、凝結(jié)劑與調(diào)和劑，如含水乳糖或無水乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、硅酸、微晶纖維素、羥甲基纖維素鈉、淀粉甘醇酸鈉及其衍生物等。

本發(fā)明的藥物組合物還包含界面活性劑、乳化劑、擴散劑、消泡劑等。任何藥學上或醫(yī)學上可接受的界面活性劑、乳化劑、擴散劑、消泡劑等皆可被使用。

本發(fā)明的藥物組合物還包括藥學上可接受的涂層材料包括(但不限于)，快速分解涂層材料、染色劑、腸溶性聚合物、增塑劑、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、染料、色素、其他崩散劑。常見快速分解涂層材料包括OPADRY；腸溶性聚合物包括甲基內(nèi)烯酸聚合物、磷羥丙甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素乙酸酯、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯、羥甲乙基纖維素、乙酰磷苯二甲酸纖維素；增塑劑包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇等。

本發(fā)明所述藥物組合物可口服給藥、非胃腸道給藥、通過吸入噴霧給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻給藥、頰給藥、陰道給藥或通過植入的貯藥裝置給藥。優(yōu)選口服給藥或注射給藥。本發(fā)明藥物組合物可含有任何常用的無毒可藥用載體、輔料或賦形劑。在某些情況下，藥用酸、堿或緩沖劑可用來調(diào)節(jié)制劑的pH以提高所配制的化合物或其給藥劑型的穩(wěn)定性。本文所用術(shù)語非胃腸道包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞠內(nèi)、損傷部位內(nèi)、和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。只要能達到目標組織，本發(fā)明所述藥物組合物可以通過任何途徑給予受體。

本發(fā)明藥物組合物可以以任何口服劑型的形式口服給藥，包括但不限于膠囊、片劑、乳劑和水懸浮液、分散劑和溶液。對于口服片劑，常用載體包括乳糖和玉米淀粉。一般還加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。為了以膠囊形式口服給藥，適用的稀釋劑包括乳糖和無水玉米淀粉。當口服施用水懸浮液和/或乳液時，可將活性組分懸浮或溶解在油相中，并與乳化劑和/或懸浮劑合并。如果需要的話，可加入一些甜味劑和/或矯味劑和/或著色劑。適當時，可將用于口服給藥的劑量單位制劑包微囊。例如，通過在聚合物、蠟等中將顆粒物質(zhì)包衣或包埋，也可制備所述制劑已延長或維持釋放。

本發(fā)明所述的藥物組合物也可以脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)形式給藥，如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可有多種磷脂形成，如膽甾醇、硬脂基胺或磷脂酰膽堿。

本發(fā)明藥物組合物可以局部給藥的藥物組合物，可以配制成軟膏、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。

本發(fā)明的藥物組合物可用于婦產(chǎn)科疾病的治療，包括治療妊娠相關(guān)疾病、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、緊急避孕和長期避孕、失調(diào)性子宮出血以及其他婦科惡性腫瘤。

在本發(fā)明中，圖1所示的衍射峰不代表式米非司酮晶型B所顯示衍射峰的詳盡情況。X射線粉末衍射圖的2θ值是可以隨著機器以及隨著樣品制備中的變化和批次間變化而輕微變化，所引用的值不視為絕對值。還應(yīng)理解的是，峰的相對強度可能隨取向效應(yīng)而變，因此本發(fā)明所含的XRPD跡線中所示的強度是示例性的，并不用于絕對比較。

本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果：

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種米非司酮的新晶型，該晶型化合物具有較高的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的制備米非司酮晶型B的方法操作簡單、方便，更適用于工業(yè)生產(chǎn)。

附圖說明

圖1顯示米非司酮晶型B的XRPD掃描圖譜；

圖2為米非司酮晶型B的差示掃描熱量法(DSC)掃描圖譜；

圖3為米非司酮晶型B的熱重分析(TGA)掃描圖譜；

圖4為米非司酮晶型B的紅外(IR)掃描圖譜。

具體的實施方式

下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明。以下實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，例如Sambrook等人，分子克隆：實驗室手冊(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。

實施例1米非司酮晶型B的制備

將200mg米非司酮加入0.5ml二氧六環(huán)中，待米非司酮溶解后將溶液緩慢滴入4ml正庚烷中，攪拌析出晶體。

實施例2米非司酮晶型B的單晶-X射線衍射(SXRD)檢測

1、使用儀器是X-射線單晶衍射儀(Gemini A Ultra,美國Agilent公司)，發(fā)射的CuKa射線，以ω/2θ掃描方式收集數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的還原和吸收校正使用CrysAlis PRO軟件處理?？臻g群根據(jù)系統(tǒng)的消光規(guī)律確定，并由精修結(jié)果驗證。晶體結(jié)構(gòu)使用SHELXS-97程序，由直接法解出，以全矩陣最小二乘法修正結(jié)果，碳上的氫原子坐標按理論計算加入，其他原子上的氫原子坐標根據(jù)電子密度圖計算加入。

2、結(jié)果

結(jié)果如表1所示，米非司酮晶型B為正庚烷溶劑合物。

表1米非司酮B的結(jié)晶學參數(shù)

實施例3米非司酮B晶型的PXRD檢測

1、晶型樣品的處理

晶型樣品經(jīng)研磨并過100目篩，精密稱量50mg作為衍射實驗用樣品。

2、X-射線粉末衍射檢測儀的設(shè)定

使用日本Rigaku公司的X-射線粉末衍射檢測儀(D/max-2550)進行檢測，具體采集信息如下：Cu陽極(40kV，150mA)，2θ掃描范圍3～80°，掃描速度8°/min，步長0.02°，DS發(fā)射狹縫1°，SS防散射狹縫1°，RS接收狹縫為0.15mm。

3、結(jié)果

結(jié)果如表2和圖1所示，米非司酮晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值的相應(yīng)位置對應(yīng)有特征衍射峰。

表2米非司酮晶型B的X-射線粉末衍射圖的表征數(shù)據(jù)

實施例4米非司酮晶型B的差示掃描熱量法(DSC)檢測

1、將約2-4mg的樣品精確稱重到鋁坩堝盤中，使用非密封的蓋來密封。

2、將樣品負載到DSC儀器中，將樣品以10K/min從30℃加熱到200℃并監(jiān)測熱-流動反應(yīng)中的變化。根據(jù)需要，使用銦和鉛參考標準的兩點校準來預(yù)先校準儀器。

3、結(jié)果

DSC檢測結(jié)果如圖2所示，米非司酮B有四個吸熱峰，在約182.9℃處存在最大的吸熱峰。

實施例5米非司酮晶型B的熱重分析(TGA)

1、稱取4-10mg的樣品置于具有小針孔的密閉鋁盤中，30℃下保持平衡，

2、使用Mettler Toledo公司的TGA/DSC-1進行熱重分析，以10K/min從30℃加熱至250℃，氮氣流速為50ml/min。

3、結(jié)果

分析結(jié)果如圖3所示，從TG圖中可以看出，B晶型在室溫至150℃范圍內(nèi)，其失重率為15.34％，說明該晶型中含有約15.34％的溶劑，與X射線單晶衍射結(jié)果一致。

實施例6米非司酮晶型B的紅外(IR)分析

1、晶型樣品經(jīng)研磨并過100目篩，KBr壓片。

2、使用PerkinElmer公司的Spectrum 400對樣品進行掃描，光譜掃描范圍為4000-650cm^-1，分辨率4.000cm^-1，掃描次數(shù)16次，采用衰減全反射技術(shù)(ATR)測定紅外吸收光譜。

3、結(jié)果

結(jié)果如圖4所示，米非司酮晶型B的紅外光譜在3374、3089、3069、3033、2953、2929、2869、2853、2809、2234、1879、1749、1643、1612、1583、1560、1517、1460、1439、1383、1310、1286、1223、1207、1174、1153、1122、1107、1082、1060、1036、1021、996、965、947、924、912、866、819、792、772、754、726、667、615、573、556、536、514、490、469、437cm^-1處存在紅外光譜特征峰，其中紅外光譜特征峰的允許偏差為±2cm^-1。

實施例7米非司酮晶型B的穩(wěn)定性研究

1、將樣品分別在高溫(60±2℃)、高濕(90％±5％)、光照(4500±500lx)條件下放置10天，于第0天、5天、10天分別取樣進行粉末X射線衍射分析。

2、于壓力為2T、4T、6T和8T條件下壓片，取樣進行粉末X射線衍射分析。

3、結(jié)果

經(jīng)X射線粉末衍射測式，主要2θ角均未發(fā)生顯著變化，說明米非司酮晶型B在高溫、高濕、光照下穩(wěn)定，米非司酮晶型B屬于穩(wěn)定晶型。

上述實施例的說明只是用于理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當指出，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也將落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護范圍內(nèi)。