技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種L-酒石酸坦度螺酮化合物，具體涉及該化合物的無(wú)定型，以及該化合物的制備方法、藥物組合物和用途。

背景技術(shù)：

坦度螺酮屬于氮雜螺酮類藥物，化學(xué)名為(3aα,4β,7β,7aα)-六氫-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，分子結(jié)構(gòu)式如下：

坦度螺酮最早是由日本住友制藥株式會(huì)社研制而成，于1996年在日本獲準(zhǔn)上市。它是一種5-羥色胺受體激動(dòng)劑，屬于第3代抗焦慮藥，主要用于治療焦慮或其他伴焦慮狀態(tài)的疾病。在腦內(nèi)，它能與集中分布在情感中樞的海馬、中隔、腳間核、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)以及縫腺核的5-HT_1A受體選擇性地結(jié)合，通過(guò)激動(dòng)5-HT_1A自身受體，調(diào)節(jié)從中縫核投射至海馬的5-羥色胺，抑制行動(dòng)抑制系統(tǒng)的5-羥色胺效應(yīng)，發(fā)揮抗焦慮作用。相較于原形藥物氮雜螺酮和同類衍生物丁螺環(huán)酮，坦度螺酮具有更高的選擇性抗焦慮作用，這種作用與地西泮相近，但在神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性功能損害和藥物濫用等方面的毒副作用卻比地西泮小。由于作用機(jī)制的特異性，坦度螺酮及其鹽在臨床上用于治療焦慮癥時(shí)，具有用藥安全性高、副反應(yīng)少、無(wú)松弛肌肉和鎮(zhèn)靜作用、無(wú)依賴性和停藥戒斷現(xiàn)象、長(zhǎng)期應(yīng)用后在體內(nèi)無(wú)蓄積等優(yōu)點(diǎn)。

還有研究表明，坦度螺酮及其鹽除了抗焦慮的作用外，在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療或輔助性治療方面也具有相當(dāng)好的應(yīng)用。坦度螺酮及其鹽具有一定的抗抑郁作用，對(duì)于混合有焦慮和抑郁的病人療效十分顯著，并且可以通過(guò)抗焦慮和抗抑郁效應(yīng)改善植物神經(jīng)癥狀，如腸激惹綜合征、功能性消化不良、術(shù)后惡心和嘔吐等。它還是治療中樞性神經(jīng)系統(tǒng)共濟(jì)失調(diào)的有效藥物，可以明顯改善患者小腦共濟(jì)失調(diào)的癥狀。對(duì)于患有神經(jīng)衰弱、老年癡呆或者精神分裂的患者，它還能有效提高記憶力，治療增齡性記憶障礙，顯著改善精神分裂癥患者的陳述性記憶、邏輯記憶和口語(yǔ)成對(duì)聯(lián)想等。此外，有研究表明作為5-羥色胺受體激動(dòng)劑的坦度螺酮及其鹽還具有降眼壓的活性，可以用于治療由于內(nèi)皮細(xì)胞增殖、炎癥、血管滲透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜水腫、青光眼等等?？梢?jiàn)，坦度螺酮及其鹽具有非常良好的臨床治療優(yōu)勢(shì)和廣闊的市場(chǎng)前景。

在臨床用藥中，有近一半的藥物分子都是以鹽的形式存在和給藥的。用帶相反電荷的分子或離子與藥物進(jìn)行成鹽，可以有效改善藥物某些不理想的物理化學(xué)或生物藥學(xué)性質(zhì)，例如改變藥物的溶解度、降低吸濕性、提高穩(wěn)定性、改變?nèi)埸c(diǎn)、改善研磨性能、便于制備純化、提高滲透性等等。坦度螺酮的水溶性差，成鹽后可以有效改善其水溶性和物理化學(xué)穩(wěn)定性，提高生物利用度，因此，坦度螺酮鹽在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中往往比其原形藥物坦度螺酮更具有優(yōu)勢(shì)，有利于最大限度的發(fā)揮出藥物的作用。例如目前市場(chǎng)上銷售的主要為枸櫞酸坦度螺酮，它通常以片劑或膠囊劑的形式廣泛應(yīng)用于焦慮癥等相關(guān)疾病的治療，具有比較成熟的臨床應(yīng)用研究。而在眼科疾病的應(yīng)用中，枸櫞酸坦度螺酮因其鹽基會(huì)對(duì)眼部造成強(qiáng)烈的刺激，所以用藥時(shí)通常會(huì)考慮選擇刺激性小、舒適度高的鹽酸坦度螺酮。

目前，針對(duì)坦度螺酮鹽的研究主要集中在枸櫞酸鹽和鹽酸鹽。例如，US4507303、US4818756、JP60087262、CN101362751A等文獻(xiàn)中報(bào)道了枸櫞酸坦度螺酮的制備方法，專利CN10234442A中公開(kāi)了枸櫞酸坦度螺酮的三種晶型。另外，鹽酸坦度螺酮的制備方法也已在現(xiàn)有文獻(xiàn)中公開(kāi)，例如專利CN101880274A、US4507303、EP0082402等。就目前公開(kāi)的文獻(xiàn)，還未見(jiàn)任何關(guān)于坦度螺酮其他成鹽形式的制備方法和晶型的相關(guān)報(bào)道。

眾所周知，對(duì)于藥物而言，不同成鹽形式的化合物可能具有不同的晶型，同一種成鹽形式的化合物還可能存在多晶型。而不同的晶型又有可能具有不同的顏色、熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率等等，這些性質(zhì)會(huì)直接影響到藥物制劑的穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、生物利用度等，并由此導(dǎo)致藥品質(zhì)量和臨床藥效的差異。無(wú)定型是一種特殊的晶型狀態(tài)，是多晶型藥物的一種存在形式。藥物以無(wú)定型的形態(tài)存在時(shí)，其理化性質(zhì)及臨床藥效特征常有別于一般的晶型藥物。無(wú)定型狀態(tài)的固體藥物往往具有較好的體外溶出和體內(nèi)吸收性質(zhì)，并有可能起到更好的臨床效果。因此，對(duì)于坦度螺酮鹽的相關(guān)晶型的制備與研究是非常有意義的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性良好的L-酒石酸坦度螺酮化合物。

本發(fā)明還提供了L-酒石酸坦度螺酮化合物的制備方法，藥物組合物和用途。

本發(fā)明提供了一種L-酒石酸坦度螺酮的制備方法，它包括如下操作工序：

a、取坦度螺酮和L-酒石酸，加入有機(jī)溶劑，加熱溶解，待反應(yīng)完全后，取反應(yīng)液備用；

b、反應(yīng)液減壓濃縮至干，即得L-酒石酸坦度螺酮。

進(jìn)一步地，步驟a中，坦度螺酮與L-酒石酸的摩爾比小于等于1:1，加熱溶解溫度為30～100℃，反應(yīng)溫度為30～100℃，坦度螺酮與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1:1～30kg/L，所述有機(jī)溶劑選自醇類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑、乙腈的任一種或其組合。

其中，坦度螺酮與L-酒石酸的摩爾比優(yōu)選為1:(1～2)。

其中，加熱溶解溫度優(yōu)選為30～90℃，反應(yīng)溫度優(yōu)選為30～90℃。

其中，坦度螺酮與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1:3～20kg/L。

其中，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚的任一種或其組合。

本發(fā)明提供了一種L-酒石酸坦度螺酮化合物，該化合物的特征在于它是以無(wú)定型的形式存在，采用Cu Kα輻射源對(duì)本化合物進(jìn)行X射線粉末衍射，其X射線粉末衍射圖中無(wú)特征峰；優(yōu)選地，其X射線粉末衍射如圖1所示。

本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)式為：

其中，所述化合物的熔點(diǎn)為92.5～97.0℃。

本發(fā)明還提供了上述L-酒石酸坦度螺酮化合物的制備方法，它包括如下操作工序：

A、取L-酒石酸坦度螺酮，加入有機(jī)溶劑，加熱溶解后，制得L-酒石酸坦度螺酮溶液；

B、自然冷卻至室溫，靜置，取沉淀，減壓濃縮，干燥，即得無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮化合物；或者，

C、自然冷卻至室溫下放置，再置于-5±5℃下靜置，取沉淀，減壓濃縮，干燥，即得無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮化合物；或者，

D、減壓濃縮脫除溶劑，干燥，即得無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮化合物。

進(jìn)一步地，步驟A中，加熱溶解溫度為30～100℃，L-酒石酸坦度螺酮與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1:1～30g/mL，所述有機(jī)溶劑選自醇類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑、乙腈的任一種或其組合。

其中，加熱溶解溫度優(yōu)選為35～90℃。

其中，L-酒石酸坦度螺酮與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1:3～20g/mL。

其中，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚的任一種或其組合。

進(jìn)一步地，步驟B中，靜置時(shí)間為1～16小時(shí)，優(yōu)選為2～12小時(shí)；步驟C中，室溫下放置1～16小時(shí)，優(yōu)選為2～12小時(shí)，-5±5℃下靜置12小時(shí)以內(nèi)，優(yōu)選為8小時(shí)以內(nèi)。

本發(fā)明還提供了上述無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮化合物在制備治療5-羥色胺或/和去甲腎上腺素再攝取相關(guān)疾病的藥物中的用途。

其中，所述的藥物為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和眼部疾病的藥物，優(yōu)選為治療焦慮癥、抑郁癥、恐慌癥、孤獨(dú)癥、自閉癥、失眠癥、精神分裂癥、增齡性記憶障礙、神經(jīng)衰弱、老年癡呆、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜水腫等疾病的藥物。

進(jìn)一步地，上述無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮化合物在制備5-羥色胺調(diào)節(jié)劑中的用途。

其中，所述5-羥色胺調(diào)節(jié)劑為治療焦慮癥、抑郁癥或失眠癥的藥物。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是以上述無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮化合物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。

本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分，為本領(lǐng)域熟知的用于制備上述制劑的常用賦形劑或輔料?？诜苿┗蛲庥弥苿┏Ｓ玫馁x形劑或輔料包括但不僅限于填充劑(稀釋劑)、潤(rùn)滑劑(助流劑或抗粘著劑)、分散劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、淀粉漿、聚維酮、纖維素類衍生物等等；填充劑如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素類衍生物、無(wú)機(jī)鈣鹽、甘露醇、瓊脂粉等等；潤(rùn)滑劑如微粉硅膠、硬脂酸及其鹽類、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類等等；崩解劑如淀粉及其衍生物、交聯(lián)聚維酮、纖維素類衍生物等等；潤(rùn)濕劑如水、醇類或其他有機(jī)溶劑等等。所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于：抗氧劑如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等等；抑菌劑如苯酚、苯甲醇、羥丙甲酯、三氯叔丁醇等等；調(diào)節(jié)劑如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀(鈉)、緩沖劑等等；乳化劑如聚山梨酯80、卵磷脂、豆磷脂等等；增溶劑如吐溫80、膽汁、甘油等等。此外，還可將活性成分與藥學(xué)上可接受的緩控釋載體，按照本領(lǐng)域所熟知的緩控釋制劑的制備方法制成緩控釋制劑。

本發(fā)明所述組合物的制劑形式，可以是液體制劑、氣體制劑、固體制劑和半固體制劑，優(yōu)選芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑、搽劑、氣霧劑、噴霧劑、散劑、丸劑、片劑、膜劑、軟膏劑、栓劑、糊劑等常用劑型。

本發(fā)明提供的L-酒石酸坦度螺酮化合物，填補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)的空白；與現(xiàn)有產(chǎn)品枸櫞酸坦度螺酮相比，本發(fā)明提供的L-酒石酸坦度螺酮化合物，其性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性良好，為提高藥物的生物利用度和安全性提供了一種有效的解決途徑；另外，本發(fā)明L-酒石酸坦度螺酮化合物的制備工藝簡(jiǎn)單，收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1本發(fā)明實(shí)施例3所得無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮的X射線粉末衍射圖譜。

圖2本發(fā)明實(shí)施例4編號(hào)3條件下所得無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮的X射線粉末衍射圖譜。

圖3本發(fā)明實(shí)施例6編號(hào)5條件下所得無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮的X射線粉末衍射圖譜。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明中所用原料坦度螺酮是參照現(xiàn)有的制備工藝合成得到，例如CN101362751A、US5521313等專利文獻(xiàn)中報(bào)道的方法。當(dāng)然，除了通過(guò)現(xiàn)有方法合成以外，本發(fā)明所用坦度螺酮也可以通過(guò)購(gòu)買市售商品得到。

實(shí)施例1 L-酒石酸坦度螺酮的制備

稱取2kg坦度螺酮和0.79kg L-酒石酸，加入10L異丙醇，加熱升溫至90℃，待溶清后，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全，停止加熱，減壓濃縮至干，即得2.77kg L-酒石酸坦度螺酮，收率為99.5％，質(zhì)譜顯示其ESI m/z：383(M⁺)。

實(shí)施例2 L-酒石酸坦度螺酮的制備

按照實(shí)施例1的方法制備L-酒石酸坦度螺酮，具體條件參見(jiàn)表1，坦度螺酮的投料量均為2kg。各條件下所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果與實(shí)施例1的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果無(wú)明顯差異。

表1L-酒石酸坦度螺酮的制備

注：表中混合溶劑比例均為體積比。

實(shí)施例3 無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮化合物的制備

稱取200g L-酒石酸坦度螺酮，加入1000mL乙醇，加熱升溫至80℃，待溶解完全，繼續(xù)攪拌30min后停止加熱，自然冷至室溫放置2小時(shí)，再于-5±5℃放置4小時(shí)，棄去上清液，所得白色沉淀物減壓濃縮，干燥，即得195g白色粉末狀無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮，收率為97.5％，質(zhì)譜顯示其ESI m/z：383(M⁺)，測(cè)得其熔點(diǎn)為92.5～97.0℃。

采用DX-2700型X-射線粉末衍射儀對(duì)樣品晶相進(jìn)行分析，Cu Kα輻射，測(cè)得無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮的X射線粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1，其X射線粉末衍射中無(wú)特征峰。

實(shí)施例4 無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮化合物的制備

按照實(shí)施例3中所述方法制備無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮，具體條件參見(jiàn)表2，L-酒石酸坦度螺酮的投料量均為200g。各條件下所得產(chǎn)品的熔點(diǎn)等數(shù)據(jù)分析結(jié)果以及X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例3無(wú)明顯差異，確定其為無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮，部分代表性X射線衍射圖譜見(jiàn)圖2。由X射線粉末衍射圖譜可知，該無(wú)定型在X射線粉末衍射中無(wú)特征峰。

表2無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮化合物的制備

注：表中混合溶劑比例均為體積比。

實(shí)施例5 無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮化合物的制備

稱取200g L-酒石酸坦度螺酮，加入600mL甲醇，加熱升溫至90℃，待溶解完全，繼續(xù)攪拌30min后停止加熱，自然冷卻至25℃以下，減壓濃縮脫除溶劑，干燥，即得199g白色粉末狀無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮，收率為99.5％，所得產(chǎn)品的熔點(diǎn)等數(shù)據(jù)分析結(jié)果以及X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例3無(wú)明顯差異。

實(shí)施例6 無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮化合物的制備

按照實(shí)施例5中所述方法制備無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮，具體條件參見(jiàn)表3，L-酒石酸坦度螺酮的投料量均為200g。各條件下所得產(chǎn)品的熔點(diǎn)等數(shù)據(jù)分析結(jié)果以及X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例3無(wú)明顯差異，確定其為無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮，部分代表性X射線衍射圖譜見(jiàn)圖3。由X射線粉末衍射圖譜可知，該無(wú)定型在X射線粉末衍射中無(wú)特征峰。

表3無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮化合物的制備

注：表中混合溶劑比例均為體積比。

實(shí)施例7 本發(fā)明的膠囊劑

將待制備量的無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮與淀粉通過(guò)等量遞增法混勻后，再與微晶纖維素混勻，制粒，裝膠囊即得。

實(shí)施例8 本發(fā)明的舌下片

將原輔料分別過(guò)100目篩。將待制備量的無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮與低取代羥丙甲基纖維素通過(guò)等量遞增法混勻，再依次加入甘露醇、乳糖淀粉，最后加入甜橙香精和硬脂酸鎂，混合均勻后壓片。

以下通過(guò)試驗(yàn)例說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。

試驗(yàn)例1溶解度試驗(yàn)

試驗(yàn)組：本發(fā)明實(shí)施例3制備得到的無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮；

對(duì)照組：參照現(xiàn)有文獻(xiàn)(CN101880274A、CN101362751A)公開(kāi)的方法制備得到的枸櫞酸坦度螺酮。

稱取供試品2g，置于25±2℃的20mL水中，每隔1分鐘強(qiáng)力振搖10秒鐘，觀察3分鐘內(nèi)的溶解情況。如無(wú)目視可見(jiàn)的溶質(zhì)顆粒，即視為完全溶解；若有目視可見(jiàn)的溶質(zhì)顆粒，則補(bǔ)加供試品重量的5倍體積的水(即10mL水)，重復(fù)前述操作，直至完全溶解。記錄總用水量與時(shí)間，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4溶解性比較研究

表4中的溶解性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備得到的無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮在水中的溶解時(shí)間，明顯比現(xiàn)有產(chǎn)品枸櫞酸坦度螺酮的溶解時(shí)間短，溶解性更優(yōu)。通常情況下，好的水溶性不僅為藥物療效和安全性提供了有力的保證，而且還可以減少臨床用藥時(shí)產(chǎn)生的刺激，提高病人的依從性，這種優(yōu)勢(shì)在注射劑和眼部制劑的應(yīng)用中尤為突出。

試驗(yàn)例2穩(wěn)定性效果試驗(yàn)

試驗(yàn)組：本發(fā)明實(shí)施例3制備得到的無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮；

對(duì)照組：參照現(xiàn)有文獻(xiàn)(CN101880274A、CN101362751A)公開(kāi)的方法制備得到的枸櫞酸坦度螺酮。

穩(wěn)定性考察條件包括：(1)熱降解：取供試品約200mg，置于60℃干燥箱中放置；(2)光降解：取供試品約200mg，置于光照度為4500±500lx的環(huán)境中放置；(3)高濕降解：取供試品約200mg，置于放有KNO₃飽和溶液的干燥器中室溫放置。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。

表5穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

由表5中的試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮，在高溫、高濕、光照的條件下，純度均無(wú)明顯變化。由此可見(jiàn)，本發(fā)明提供的無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮不僅純度高，而且質(zhì)量穩(wěn)定可控，適合藥物制劑的制造和長(zhǎng)期儲(chǔ)存。

綜上所述，與現(xiàn)有產(chǎn)品枸櫞酸坦度螺酮相比，本發(fā)明提供的無(wú)定型L-酒石酸坦度螺酮，其性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性良好，為提高藥物的生物利用度和安全性提供了一種有效的解決途徑；另外，本發(fā)明化合物的制備工藝簡(jiǎn)單，收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。