本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及法匹拉韋的合成工藝。
背景技術(shù)：
法匹拉韋(favipiravir，T-705)，化學名為6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺，是新型RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)抑制劑類廣譜抗病毒藥，其本身沒有抗病毒活性，通過代謝在體內(nèi)可快速轉(zhuǎn)化為法匹拉韋核苷三磷酸形式，通過模擬鳥苷三磷酸(GTP)競爭性抑制病毒RNA依賴的RNA聚合酶，抑制病毒基因組復制和轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮抗病毒作用，法匹拉韋核苷三磷酸形式還可滲入病毒基因，通過誘發(fā)致命性的突變發(fā)揮抗病毒作用。法匹拉韋對A型流感(包括禽流感和甲型H1N1流感感染)病毒有較好的治療作用，還能抑制其他病毒的轉(zhuǎn)錄，如沙粒病毒、黃熱病毒、西尼羅河病毒、布尼亞病毒和手足口病毒等，最近文獻報道它能有效抑制扎伊爾型埃博拉病毒RNA的復制(IC90為110μmol/L)。其結(jié)構(gòu)式如下：
現(xiàn)有技術(shù)中法匹拉韋的合成工藝主要有如下三種：
(1)專利文獻(WO00/10569)用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯經(jīng)重氮化醇解、鈀催化下氨基取代及酰胺化反應制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，再經(jīng)重氮化氟取代，然后在三甲基氯硅烷和碘化鈉作用下去甲基化制得法匹拉韋，總收率僅0.44％。方法中氨基取代所用催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀[Pd2(dba)3]和(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯(lián)萘比較昂貴，且最后一步反應難以控制，收率僅有4.3％，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。反應式如下。
(2)專利文獻CN 102775358A公開了一種由3-氨基-2-吡嗪甲酸作為起始原料經(jīng)過羥基化、酯化、胺化、硝化、還原、氟化六步反應制得目標化合物，該路線中6-硝基-3-羥基-2-吡嗪酰胺在一般有機溶解中溶解度有限，將其還原成氨基化合物較困難，最后一步中使用吡啶氫氟酸腐蝕性強，且收率較低。反應式如下。
(3)王歡等人(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2014,45(11):1009-1012.)由氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)氨解、環(huán)合、溴代得6-溴-3-氧代-3,4-二氫吡嗪-2-甲酰胺，再經(jīng)三氯氧磷氯代、氟化鉀氟代后再用乙酸鉀將3-位氟選擇性水解與二環(huán)己胺成鹽，再用雙氧水/氫氧化鈉轉(zhuǎn)化為酰胺得產(chǎn)物法匹拉韋，該路線中所用的二環(huán)己胺屬于易燃、高毒的物質(zhì)，工業(yè)處理較為麻煩，不適宜工業(yè)放大生產(chǎn)此法操作繁瑣，所用試劑昂貴，生產(chǎn)成本高，總收率低于10％，因此此法不適于工業(yè)化生產(chǎn)。反應式如下。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的問題是針對上述現(xiàn)有技術(shù)而提供一種法匹拉韋的合成工藝，針對原有制備的路線方法，提出了一個新的合成路線。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：法匹拉韋的合成工藝，按下述工藝路線進行：
其中，吡嗪化合物中的R為-CN或-CONH2。
按上述方案，所述有機試劑I為有機酸或乙酸乙酯，所述的有機酸為冰醋酸、濃硫酸、甲酸和三氟乙酸中的一種或它們的混合；氧化劑M為雙氧水、間氯過氧苯甲酸或過氧酸。
按上述方案，所述吡嗪化合物、有機試劑I、氧化劑的摩爾比為1:(5～10):(2～8)。
按上述方案，所述有機試劑II為1,2-二氯乙烷、氯苯和三氯氧磷的一種或它們的混合；所述縛酸劑為三乙胺、二甲基丙胺、二異丙基乙胺或吡啶。
按上述方案，所述非質(zhì)子極性溶劑為二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。
按上述方案，所述氟離子供體試劑為氟化銀、氟化鉀、氟化銫、四丁基氟化銨中的一種或它們的混合。
按上述方案，具體步驟如下：
1)將吡嗪化合物溶于有機試劑I中，控制溫度-5～5℃，加入氧化劑M，加畢體系室溫或升溫至0～95℃反應16-24h，進行氮氧化反應，所得反應產(chǎn)物經(jīng)溶劑重結(jié)晶、真空干燥得白色固體物質(zhì)；
2)將所得白色固體物質(zhì)吡嗪二氮氧化物加入到有機試劑II中進行氯化反應，反應完畢后，沖入到冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有機相，洗滌，干燥，過濾，濾液減壓旋干，柱色譜純化分離后經(jīng)真空干燥得淡黃色固體；
3)將所得淡黃色固體與干燥的非質(zhì)子極性溶劑、干燥的氟離子供體試劑，四丁基溴化銨混合均勻，密封加熱，控制反應溫度55-80℃，攪拌反應3h，反應完成后沖入到冷水中，萃取，合并有機相，干燥，過濾，濾液減壓旋干，得淡黃色固體；
4)將所得淡黃色固體加入到水中，1,4-二氧六環(huán)和乙酸鈉，控制溫度55℃，反應7h，反應完后，沖入到水中，用濃鹽酸調(diào)pH 2.5，萃取，合并有機相，干燥，過濾，濾液減壓旋干，得黃色油狀物；
5)將所得黃色油狀物與濃硫酸混勻，控制溫度50℃，反應4h，緩慢滴加到冰水中，攪拌，萃取，合并有機相，干燥，過濾，濾液減壓旋干，剩余物經(jīng)色譜柱純化分離可得目標產(chǎn)物法匹拉韋。
按上述方案，步驟1)中所述重結(jié)晶的溶劑為質(zhì)量百分比90％甲醇或水。
按上述方案，步驟2)所述氯化反應是先將白色固體物質(zhì)吡嗪二氮氧化物分次加入到有機試劑II中，升溫至50℃，攪拌50min，再升溫至70℃攪拌1h，冷卻至室溫再加入縛酸劑，最后升溫至90～110℃反應3-8h。
按上述方案，步驟2)中所述吡嗪二氮氧化物、有機溶劑II、縛酸劑的摩爾比為1:(3.6～5):(1.2～2.4)。
本發(fā)明的方法涉及的原料簡單易得，合成工藝簡單，條件溫和，經(jīng)氮氧化、氯化、氟代、水解最終制得6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺，具有很好的工業(yè)化價值。
具體實施方式
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明。
實施例1
1)1.4-二氧吡嗪酰胺(2)的制備：控制溫度-5～5℃，將2-氰基吡嗪(1)5.25g與冰乙酸29.95g、30％的雙氧水45.30g混合均勻，升溫至95℃，回流反應22h，TLC顯示無原料后，40℃減壓旋蒸除去溶劑，加入15ml水，減壓旋蒸，重復數(shù)次除去冰乙酸后加入15ml水，加入熱的氯仿萃取(15ml*3)，水層減壓旋干，90％甲醇重結(jié)晶，過濾，濾餅真空干燥得白色粉末狀1,4-二氧吡嗪酰胺(2)4.45g，熔點大于300℃，收率57.43％。
2)3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)的制備：將1.4-二氧吡嗪酰胺(2)6.20g加入到重蒸后的三氯氧磷24.53g中混合均勻，50℃攪拌50min中，升溫至70℃反應1h，冷卻至室溫，再加入三乙胺4.86g，加畢升溫至96℃，回流反應6h，TLC顯示反應完完成后，減壓旋干，沖入10mL冰水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌2次，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓旋干，柱色譜純化分離后經(jīng)真空干燥得淡黃色固體3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)3.14g，收率45.15％，熔點90-91℃。
3)3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)的制備：將3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)3.48g與干燥的二甲亞砜10mL、干燥的氟化鉀5.23g和四丁基溴化銨2.15g混合均勻，密封加熱，控制反應溫度55℃，攪拌反應3h，反應完成后沖入到10mL冷水中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有機相，經(jīng)飽和食鹽水洗滌2次，有機相無水硫酸鈉干燥后過濾，得淡黃色固體3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)1.49g，收率52.80％，熔點56-57℃。
4)6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪(5)的制備:將3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)2.82g與1,4-二氧六環(huán)25mL和乙酸鈉6.64g加入到25mL水中,控制溫度55℃，反應7h，反應完后，沖入到100mL水中，用3N的濃鹽酸調(diào)pH 2.5，乙酸乙酯(80mL*3)萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓旋干，得黃色油狀物(5)2.49g。
5)6-氟-3-羥基-2-甲酰胺(6)的制備：將上一步所得黃色油狀物(5)2.49g與濃硫酸5mL混勻，控制溫度50℃，反應4h，緩慢滴加到20mL冰水中，攪拌1h后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓旋干，剩余物經(jīng)色譜柱純化分離可得淡黃色固體6-氟-3-羥基-2-甲酰胺(6)1.94g，兩步收率61.78％。
實施例2
1)1.4-二氧吡嗪酰胺(2)的制備：控制溫度0～5℃，吡嗪酰胺(1)4.92g于5ml乙酸乙酯中分散，將間氯過氧苯甲酸(85％)17.92g溶于35ml乙酸乙酯中，飽和食鹽水洗滌1次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液滴加至吡嗪酰胺乙酸乙酯溶液中，滴加完畢后室溫反應24h，TLC顯示反應完后，過濾，濾餅用乙酸乙酯(10ml*3)洗滌，濾餅用90％甲醇重結(jié)晶，真空干燥后得白色粉末狀1,4-二氧吡嗪酰胺(2)5.23g，收率84.37％，熔點大于300℃。
2)3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)的制備：將1.4-二氧吡嗪酰胺(2)6.20g與氯苯10mL、三氯氧磷22.08g混合均勻，升溫至50℃攪拌50min，升溫至70℃反應1h，冷卻至室溫，再加入三乙胺4.86g，加畢升溫至110℃，回流反應8h，TLC顯示反應完完成后，減壓旋干，沖入冰水10mL，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌2次，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓旋干，柱色譜純化分離后經(jīng)真空干燥后得淡黃色固體3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)3.36g，收率48.32％，熔點91-93℃。
3)3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)的制備：將2,5-二氯-3-氰基吡嗪(3)3.48g與干燥的10mL N,N-二甲基甲酰胺、干燥的氟化鉀5.23g和四丁基溴化銨2.15g混合均勻，密封加熱，控制反應溫度60℃，攪拌反應3h，反應完成后沖入到10mL冷水中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有機相，經(jīng)飽和食鹽水洗滌2次，有機相無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓旋干，得淡黃色固體3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)1.50g，收率53.16％，熔點56-57℃。
4)6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪(5)的制備:將3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)2.82g與1,4-二氧六環(huán)25mL和乙酸鈉6.64g加入到25mL水中，控制溫度55℃，反應7h，反應完后，沖入到100mL水中，用3N的濃鹽酸調(diào)pH 2.5，乙酸乙酯(80mL*3)萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓旋干，得黃色油狀物(5)2.62g。
5)6-氟-3-羥基-2-甲酰胺(6)的制備：將上一步所得黃色油狀物(5)2.62g與濃硫酸5mL混勻，控制溫度50℃，反應4h，緩慢滴加到20mL冰水中，后攪拌1h后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓旋干，剩余物經(jīng)色譜柱純化分離可得淡黃色固體6-氟-3-羥基-2-甲酰胺(6)2.79g，收率62.42％。
實施例3
1)1.4-二氧吡嗪酰胺(2)的制備：控制溫度0～5℃，吡嗪酰胺(1)2.46g與98％的三氟乙酸12g、30％的雙氧水18g混合均勻，升溫至95℃，回流反應22h，TLC顯示無原料后，40℃減壓旋蒸除去溶劑，加入5ml水，減壓旋蒸后加入熱的氯仿萃取(10ml*3)，水層減壓旋干，90％甲醇重結(jié)晶，過濾，濾餅真空干燥得白色粉末狀1,4-二氧吡嗪酰胺(2)2.12g，熔點大于300℃，收率68.40％。
2)3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)的制備：將1.4-二氧吡嗪酰胺(2)2.46g與氯苯5mL、三氯氧磷12.1g混合均勻，升溫至50℃攪拌50min，升溫至70℃反應1h，冷卻至室溫，再加入吡啶1.52g，加畢升溫至110℃，回流反應8h，TLC顯示反應完完成后，減壓旋干，沖入冰水5mL，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌2次，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓旋干，柱色譜純化分離后經(jīng)真空干燥后得淡黃色固體3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)1.45g，收率52.55％，熔點91-93℃。
3)3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)的制備：將2,5-二氯-3-氰基吡嗪(3)2.61g與干燥的10mL1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、干燥的四丁基氟化銨17.24g、四丁基溴化銨1.63g混合均勻，密封加熱，控制反應溫度60℃，攪拌反應3h，反應完成后沖入到10mL冷水中，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取三次，合并有機相，經(jīng)飽和食鹽水洗滌2次，有機相無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓旋干，得淡黃色固體3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)1.32g，收率62.37％，熔點56-57℃。
4)6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪(5)的制備:將3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)3.53g與1,4-二氧六環(huán)30mL和乙酸鈉8.32g加入到30mL水中，控制溫度55℃，反應7h，反應完后，沖入到100mL水中，用3N的濃鹽酸調(diào)pH 2.5，乙酸乙酯(80mL*3)萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓旋干，得黃色油狀物(5)3.26g。
5)6-氟-3-羥基-2-甲酰胺(6)的制備：將上一步所得黃色油狀物(5)3.26g與濃硫酸5mL混勻，控制溫度50℃，反應4h，緩慢滴加到20mL冰水中，后攪拌1h后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓旋干，剩余物經(jīng)色譜柱純化分離可得淡黃色固體6-氟-3-羥基-2-甲酰胺(6)2.69g，收率68.43％。