本發(fā)明涉及藥物化學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種由S-腎上腺素制備消旋體腎上腺素的方法。
背景技術(shù)：
：腎上腺素(adrenaline，epinephrine)是一種激素及神經(jīng)傳遞介質(zhì)，結(jié)構(gòu)如式I所示，其屬于鄰苯二酚胺，能激動(dòng)α、β二類受體，產(chǎn)生強(qiáng)烈快速而短暫的興奮α和β型效應(yīng)。在人體中，它是由酪氨酸形成，后者通過二羥基苯基丙氨酸、多巴胺及新腎上腺素反應(yīng)，最后生成腎上腺素。腎上腺素是交感神經(jīng)劑，其刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)的腎上腺素的受體而增加脈搏率、心輸出量及收縮壓，降低腸蠕動(dòng)，松弛小支氣管肌肉并擴(kuò)張支氣管，擴(kuò)張瞳孔，因促進(jìn)氧氣消耗而增加基礎(chǔ)代謝率，尤其是活動(dòng)儲(chǔ)存于肝中的糖原而造成高血糖癥及糖尿癥并增加脂解，因而增加血液中游離的脂肪酸。由于其廣泛的活性，臨床上主要用于心臟驟停的搶救和過敏性休克的搶救，也可用于其他過敏性疾病(如支氣管哮喘、蕁麻疹)的治療。與局麻藥合用有利局部止血和延長(zhǎng)藥效。腎上腺素結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性中心，因此，存在兩個(gè)對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，即R-腎上腺素和S-腎上腺素；主要具有生理活性的為R-腎上腺素，S-腎上腺素的生理活性約為R–腎上腺素的1/12。R-腎上腺素一般通過拆分消旋體腎上腺素來獲得。拆分過程除了得到R-腎上腺素外，還得到大量的低生理活性的S-腎上腺素。將S-腎上腺素進(jìn)行消旋，得到R-腎上腺素的拆分原料即消旋體腎上腺素，能夠大幅降低R-腎上腺素的生產(chǎn)成本。目前，申請(qǐng)?zhí)枮?00910155560.3的中國(guó)專利報(bào)道了使用亞硫酸鈉作為消旋劑對(duì)S-腎上腺素進(jìn)行消旋，以制備消旋體腎上腺素的方法。該方法會(huì)產(chǎn)生部分亞硫酸腎上腺素(式III)，其作為腎上腺素原料藥的主要雜質(zhì)已被收錄在歐洲藥典EP8.0版的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。采用此方法對(duì)S-腎上腺素進(jìn)行消旋會(huì)對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，為后期拆分制備R-腎上腺素帶來困難，因此，提供一種新的由S-腎上腺素制備消旋體腎上腺素的方法很有必要。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種由S-腎上腺素制備消旋體腎上腺素的方法，以水楊醛作為消旋劑，該方法能夠避免雜質(zhì)亞硫酸腎上腺素的產(chǎn)生，且能夠高收率地得到高純度的外消旋腎上腺素。進(jìn)一步地，為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種由S-腎上腺素制備消旋體腎上腺素的方法，包括在酸性介質(zhì)中，使如式II所示的S-腎上腺素和水楊醛反應(yīng)制備如式I所示的外消旋腎上腺素的步驟；發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，不同的消旋劑對(duì)最終產(chǎn)品的純度、旋光值有著重要影響。例如當(dāng)采用酮類消旋劑，如芳香酮中的苯乙酮時(shí)，消旋后產(chǎn)品純度較低；當(dāng)采用脂肪酮類消旋劑，如丙酮或丁酮時(shí)，則消旋不徹底。發(fā)明人經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，醛類消旋劑特別適宜于S-腎上腺素的消旋，特別地，醛類消旋劑中的水楊醛具有最佳的消旋效果，得到的外消旋腎上腺素純度高，收率好。因此，本發(fā)明最優(yōu)選采用水楊醛作為S-腎上腺素的消旋劑。發(fā)明人進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，水楊醛的用量對(duì)最終產(chǎn)物的品質(zhì)同樣有著重要影響，當(dāng)水楊醛的用量大于5％時(shí)，消旋得到的產(chǎn)品純度較低；低于0.5％時(shí)，則消旋不徹底，因此，本發(fā)明所述水楊醛的用量?jī)?yōu)選為占S-腎上腺素重量的0.5～5％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5～2％。本發(fā)明采用極低的水楊醛用量即可實(shí)現(xiàn)理想的消旋效果，具有產(chǎn)品純度高、成本低的優(yōu)勢(shì)。優(yōu)選地，所述反應(yīng)的溫度為60～110℃，進(jìn)一步優(yōu)選為60～90℃。優(yōu)選地，所述反應(yīng)的時(shí)間為2～5h，進(jìn)一步優(yōu)選為2h。優(yōu)選地，所述酸性介質(zhì)為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)25％～75％的醋酸水溶液，最優(yōu)選為體積百分?jǐn)?shù)50％的醋酸水溶液。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述酸性介質(zhì)的用量為S-腎上腺素重量的0.5-5倍，最優(yōu)選為1-2倍。作為本發(fā)明較佳的技術(shù)方案，所述方法具體為：將S-腎上腺素溶于占其重量0.5-5倍的醋酸水溶液中，加入占S-腎上腺素重量0.5～5％的水楊醛，于60～110℃反應(yīng)2～5h，即得。作為本發(fā)明最佳的技術(shù)方案，所述方法具體為：將S-腎上腺素溶于占其重量1-2倍的體積百分?jǐn)?shù)25～75％的醋酸水溶液中，加入占S-腎上腺素重量0.5～2％的水楊醛，于60～90℃反應(yīng)2-3h，即得。本發(fā)明以水楊醛作為消旋劑進(jìn)行反應(yīng)，具有操作方便，后處理簡(jiǎn)單的特點(diǎn)，易于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明所述的方法還包括對(duì)消旋反應(yīng)后的反應(yīng)液進(jìn)行后處理的步驟，所述后處理具體為：除去反應(yīng)液中的酸性介質(zhì)，加入占S-腎上腺素1.5-2.5倍重量的水，調(diào)節(jié)溶液pH值為7.5-8.5，攪拌1-3h，過濾，取固體，即得。較佳的后處理為：除去反應(yīng)液中的酸性介質(zhì)，加入占S-腎上腺素2倍重量的水，攪拌條件下調(diào)節(jié)溶液的pH值為8，繼續(xù)攪拌2h，過濾，洗滌，干燥所得固體，即得。其中，除去酸性介質(zhì)可采用真空蒸餾的方式；調(diào)節(jié)pH值的試劑優(yōu)選采用氨水；除去酸性介質(zhì)后，先調(diào)節(jié)溶液的溫度為室溫，然后再調(diào)節(jié)溶液pH值，攪拌反應(yīng)。本發(fā)明所述的方法得到的外消旋腎上腺素可被拆分得到具有活性的R-腎上腺素，拆分剩余的S-腎上腺素仍可按照本發(fā)明所述的方法與水楊醛發(fā)生消旋反應(yīng)制備外消旋腎上腺素，從而大幅降低企業(yè)的生產(chǎn)成本。在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可以相互組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)施例。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。如無特殊說明，以下實(shí)施例中涉及的操作均為本領(lǐng)域常規(guī)操作，涉及的試劑或原料均為已知原料，可市購獲得，或按照本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)手段制備得到。實(shí)施例1一種由S-腎上腺素制備消旋體腎上腺素的方法，具體為：將200g(1.11mol)S-腎上腺素([α]＝+38.12°)加入到800g25％的醋酸溶液中，攪拌溶解后加入1g水楊醛，升溫至90℃，保溫反應(yīng)4h。將反應(yīng)物料真空下蒸去醋酸，降至室溫，加入400g純化水，攪拌下用氨水調(diào)pH為8，攪拌2小時(shí)，抽濾，100g純化水洗滌固體，真空烘干，得類白色固體185.4g，純度(HPLC)：99.32％，收率：92.7％。[α]＝+0.09°。實(shí)施例2一種由S-腎上腺素制備消旋體腎上腺素的方法，具體為：將200g(1.11mol)S-腎上腺素([α]＝+38.12°)加入到400g50％的醋酸溶液中，攪拌溶解后加入4g水楊醛，升溫至60℃，保溫反應(yīng)2h。將反應(yīng)物料真空下蒸去醋酸，降至室溫，加入400g純化水，攪拌下用氨水調(diào)pH為8，攪拌2小時(shí)，抽濾，100g純化水洗滌固體，真空烘干，得類白色固體184.6g，純度(HPLC)：99.17％，收率：92.3％。[α]＝+0.53°。實(shí)施例3一種由S-腎上腺素制備消旋體腎上腺素的方法，具體為：將200g(1.11mol)S-腎上腺素([α]＝+38.12°)加入到200g75％的醋酸溶液中，攪拌溶解后加入10g水楊醛，升溫至105℃，保溫反應(yīng)2h。將反應(yīng)物料真空下蒸去醋酸，降至室溫，加入400g純化水，攪拌下用氨水調(diào)pH為8，攪拌2小時(shí)，抽濾，100g純化水洗滌固體，真空烘干，得類白色固體183g，純度(HPLC)：99.24％，收率：91.5％。[α]＝+0.07°。對(duì)比例1按照申請(qǐng)?zhí)枮?00910155560.3專利公開的方法，將S-腎上腺素制備為外消旋腎上腺素，具體為：將20.16g(0.112mol)S-腎上腺素([α]＝+38.12°)加入到200mL1M的硫酸溶液中，攪拌溶解后加入5g亞硫酸氫鈉，升溫至65℃，保溫反應(yīng)7h。降至室溫，攪拌下用氨水調(diào)pH為8.5，攪拌12小時(shí)，抽濾，100g純化水洗滌固體，真空烘干，得灰白色固體18.34g，純度(HPLC)：97.82％，收率：91.7％。[α]＝+3.62°。對(duì)比例2該對(duì)比例的操作同實(shí)施例1，區(qū)別僅在于：將水楊醛替換為苯甲醛。最終得到類白色固體182.6g，純度(HPLC)：98.97％，收率：91.3％。[α]＝+0.89°。對(duì)比例3該對(duì)比例的操作同實(shí)施例1，區(qū)別僅在于：將水楊醛替換為苯乙酮。最終得到類白色固體178.6g，純度(HPLC)：93.42％，收率：89.8％。[α]＝+4.21°。對(duì)比例4該對(duì)比例的操作同實(shí)施例1，區(qū)別僅在于：將溶劑醋酸水溶液替換為200mL1M的硫酸水溶液。最終得到類白色固體176.8g，純度(HPLC)：97.23％，收率：88.9％。[α]＝+1.05°。對(duì)比例5該對(duì)比例的操作同實(shí)施例1，區(qū)別僅在于：水楊醛的用量為20g。最終得到類白色固體183.8g，純度(HPLC)：98.64％，收率：91.9％。[α]＝+0.07°。實(shí)施例1-3，對(duì)比例1-5的結(jié)果列于表1。表1：實(shí)施例1-3，對(duì)比例1-5的結(jié)果序號(hào)純度(％)收率(％)旋光值[α](°)產(chǎn)品性狀實(shí)施例199.3292.7+0.09°類白色實(shí)施例299.1792.3+0.53°類白色實(shí)施例399.2491.5+0.07°類白色對(duì)比例197.8291.7+3.62°灰白色對(duì)比例298.9791.3+0.89°類白色對(duì)比例393.4289.8+4.21°類白色對(duì)比例497.2388.9+1.05°類白色對(duì)比例598.6491.9+0.07°類白色從表1可以看出，本發(fā)明所述的方法的純度均高于各個(gè)對(duì)比例，且旋光值更接近于0°，說明本發(fā)明的方法能夠更加充分地將S-腎上腺素轉(zhuǎn)化為外消旋的腎上腺素，更有利于S-腎上腺素的回收利用；且得到的產(chǎn)品性狀更優(yōu)，品質(zhì)更好。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、具體實(shí)施方式及試驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3