本發(fā)明涉及有機(jī)物合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備(R)-4-(2-(芐基(甲基)氨基)-羥乙基)苯-1,2-二醇的方法。

背景技術(shù)：

腎上腺素為常用藥物，因為其兼有α和β受體的興奮作用，施用后使心臟收縮力上升，心臟、肝、和筋骨的血管擴(kuò)張和皮膚、粘膜的血管收縮，常用于心臟驟停的搶救和過敏性休克的搶救，也可用于其他過敏性疾病。

制備腎上腺素的過程中易出現(xiàn)(R)-4-(2-(芐基(甲基)氨基)-羥乙基)苯-1,2-二醇雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)如下所示：

控制好該雜質(zhì)的含量，對于制備高品質(zhì)的腎上腺素具有重要意義。一般地，為了控制產(chǎn)品中該雜質(zhì)的含量，常使用高純度的(R)-4-(2-(芐基(甲基)氨基)-羥乙基)苯-1,2-二醇作為對照品，采用外標(biāo)法進(jìn)行檢測。但市售對照品的價格昂貴，因此，提出一種高純度的腎上腺素雜質(zhì)(R)-4-(2-(芐基(甲基)氨基)-羥乙基)苯-1,2-二醇的制備方法很有必要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種制備(R)-4-(2-(芐基(甲基)氨基)-羥乙基)苯-1,2-二醇的方法，具體采用如下技術(shù)方案：

一種制備(R)-4-(2-(芐基(甲基)氨基)-羥乙基)苯-1,2-二醇的方法，所述方法具體為：以L-腎上腺素和芐基鹵代烴為原料，在堿催化下反應(yīng)，即得。

其中，所述芐基鹵代烴為芐基氯或芐基溴，優(yōu)選為芐基氯。

優(yōu)選地，所述堿為無機(jī)堿，進(jìn)一步優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉中的一種。

本發(fā)明以無機(jī)堿作為催化劑，催化反應(yīng)結(jié)束后采用過濾方式可以除去剩余的催化劑，不會殘留在最終的產(chǎn)品中。

優(yōu)選地，L-腎上腺素與堿的摩爾比為1：(1～2)。

優(yōu)選地，所述反應(yīng)的溫度為40-50℃。

優(yōu)選地，所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一種，優(yōu)選為二甲基甲酰胺。二甲基甲酰胺極性強(qiáng)，對原料具有良好的溶解能力，使用較少的量即可達(dá)到極佳的溶解效果。

進(jìn)一步優(yōu)選地，反應(yīng)體系中，L-腎上腺素相對于二甲基甲酰胺的用量為1g：(10-15)mL。當(dāng)反應(yīng)體系中，L-腎上腺素的濃度低于該濃度時，L-腎上腺素不能完全溶解，影響反應(yīng)進(jìn)程；當(dāng)L-腎上腺素的濃度高于該濃度時，后續(xù)萃取過程中需要加入更多的萃取劑才能保證最終產(chǎn)品的收率；本發(fā)明采用該濃度兼具反應(yīng)順利進(jìn)行，同時在保證收率的前提下節(jié)省了萃取劑的使用量。

本發(fā)明較佳的制備方法為：按照L-腎上腺素、芐基氯、碳酸鉀的摩爾比為1：(1.1～1.5)：(1～2)的比例，以二甲基甲酰胺為溶劑，使三者于40-50℃反應(yīng)，即得。

在制備過程中，優(yōu)選將芐基氯的二甲基甲酰胺溶液滴加進(jìn)入含有L-腎上腺素和碳酸鉀的二甲基甲酰胺的溶液中，滴加結(jié)束，保溫反應(yīng)即可。可采用液相色譜或薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，本發(fā)明優(yōu)選采用薄層色譜的方式，所述薄層色譜的展開劑為：異丙醇/二氯甲烷(V/V)＝10：1，與適量氨水的混合溶液。所述“適量”為每5-10mL異丙醇和二氯甲烷的混合液加入1-3滴氨水。

本發(fā)明所述的方法，還包括使用二氯甲烷從反應(yīng)液中萃取產(chǎn)物，并以丙酮為溶劑采用結(jié)晶法提純產(chǎn)物的步驟。

優(yōu)選地，采用如下操作：過濾反應(yīng)液，向濾液中加入二氯甲烷和水萃取，取有機(jī)層并除去有機(jī)層中的溶劑，向所得產(chǎn)物中加入丙酮，于40-60℃溶解后，降溫至3-8℃結(jié)晶，即得。

進(jìn)一步優(yōu)選地，丙酮相對于L-腎上腺素的用量為1g：(15-20)mL。

本發(fā)明所述的方法，還包括以甲醇為溶劑對所得產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶的步驟。

優(yōu)選地，所述重結(jié)晶具體為：按照每克產(chǎn)物加入5-8mL甲醇的比例，向產(chǎn)物中加入甲醇，于45-55℃溶解后，冷卻至室溫析晶，即得。

本發(fā)明最佳的制備方法的反應(yīng)路線為：

操作步驟為：

(1)按照L-腎上腺素、芐基氯、碳酸鉀的摩爾比為1：(1.1～1.5)：(1～2)的比例，以二甲基甲酰胺為溶劑，使三者于40-50℃反應(yīng)；

(2)過濾步驟(1)的反應(yīng)液，并向濾液中加入二氯甲烷和水萃取，取有機(jī)層并除去有機(jī)層中的溶劑，向所得產(chǎn)物中加入丙酮，于40-60℃溶解后，降溫至3-8℃結(jié)晶，即得粗品；

(3)向所述粗品中加入甲醇，于45-55℃溶解后，冷卻至室溫析晶，即得純品。

本發(fā)明提供了一種腎上腺素雜質(zhì)(R)-4-(2-(芐基(甲基)氨基)-羥乙基)苯-1,2-二醇的制備方法，該方法具有操作簡單，原料易得，后處理方便，所得產(chǎn)品純度較高的特點，非常適宜于實驗室較大批量的制備該物質(zhì)，用于腎上腺素生產(chǎn)中的質(zhì)量控制，節(jié)約企業(yè)成本。

在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可以相互組合，即得本發(fā)明各較佳實施例。

具體實施方式

以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明涉及到的原料或試劑均為已知物質(zhì)，可市購獲得，或通過本領(lǐng)域常規(guī)手段制備得到；如無特殊說明，涉及到的操作均為常規(guī)操作。DMF為二甲基甲酰胺的縮寫。

實施例1

一種制備(R)-4-(2-(芐基(甲基)氨基)-羥乙基)苯-1,2-二醇的方法，包括如下步驟：

(1)取L-腎上腺素18.3g加入到500ml反應(yīng)瓶中，將150ml的DMF加入反應(yīng)瓶中，攪拌下加入碳酸鉀16.6g；取13.9g芐基氯溶解于100mlDMF中，將芐基氯的DMF溶液加入滴液漏斗中，攪拌下緩慢的滴加入反應(yīng)瓶內(nèi)，滴加完畢于45℃攪拌反應(yīng)，TLC檢測(展開體系：異丙醇/二氯甲烷(V/V)＝10:1，加入2滴氨水)L-腎上腺素原料斑點消失即為反應(yīng)終點(反應(yīng)14h)，停止反應(yīng)。

(2)過濾反應(yīng)液，向濾液中加入二氯甲烷300ml、純化水200ml，攪拌5min，靜置分層，水層中加入二氯甲烷300ml萃取一次，合并有機(jī)層，有機(jī)層中加入200ml純化水洗滌一次，有機(jī)層30℃減壓蒸餾至干，加入丙酮200ml加熱至50℃至溶解完全，降溫至5℃結(jié)晶，過濾固體，用少量丙酮洗滌固體2次，60℃真空干燥2h，即得粗品。

(3)向粗品中加入甲醇150ml，50℃保溫攪拌30min，冷卻至室溫，過濾，得白色結(jié)晶性粉末23.5g，收率86.1％，HPLC純度99.2％。

實施例2

一種制備(R)-4-(2-(芐基(甲基)氨基)-羥乙基)苯-1,2-二醇的方法，包括如下步驟：

(1)取L-腎上腺素18.3g加入到500ml反應(yīng)瓶中，將150ml的DMF加入反應(yīng)瓶中，攪拌下加入碳酸鉀16.6g，取16g芐基氯溶解于100mlDMF中，將芐基氯DMF溶液加入滴液漏斗中，攪拌下緩慢的滴加入反應(yīng)瓶內(nèi)，滴加完畢于45℃下攪拌反應(yīng)，TLC檢測(展開體系：異丙醇/二氯甲烷(V/V)＝10:1，加入2滴氨水)L-腎上腺素原料斑點消失即為反應(yīng)終點(反應(yīng)13.5h)，停止反應(yīng)。

(2)過濾反應(yīng)液，向濾液中加入二氯甲烷300ml、純化水200ml，攪拌5min，靜置分層，水層中加入二氯甲烷300ml萃取一次，合并有機(jī)層，有機(jī)層中加入200ml純化洗滌一次，有機(jī)層30℃減壓蒸餾至干，加入丙酮200ml加熱至50℃至溶解完全，降溫至5℃結(jié)晶，過濾固體，用少量丙酮洗滌固體2次，60℃真空干燥2h，即得粗品。

(3)向粗品中加入甲醇150ml，50℃保溫攪拌30min，冷卻至室溫，過濾，得白色結(jié)晶性粉末23.8g，收率87.1％，HPLC純度99.3％。

對比例1

該對比例的操作同實施例1，區(qū)別僅在于：催化劑為15g三乙胺。最終得白色結(jié)晶性粉末18.6g，收率68.1％，HPLC純度98.7％。

對比例2

該對比例的操作同實施例1，區(qū)別僅在于：取步驟(2)所得固體10g，加入丙酮150ml，50℃保溫攪拌30min，降溫至室溫，過濾，得白色結(jié)晶性粉末9.4g，收率94％，HPLC純度95.8％。

對比例3

該對比例的操作同實施例1，區(qū)別僅在于：步驟(2)的結(jié)晶溶劑為甲醇200ml，得白色結(jié)晶性粉末12.3g，收率45.1％，HPLC純度99.2％。

對比例4

該對比例的操作同實施例1，區(qū)別僅在于：反應(yīng)溫度為100℃，得土紅色結(jié)晶性粉末11.5g，收率42.1％，HPLC純度82.1％。

由以上對比例可以看出，反應(yīng)溫度過高易于產(chǎn)生氧化等雜質(zhì)。甲醇的重結(jié)晶效果優(yōu)于丙酮的效果。步驟(2)直接采用甲醇作為結(jié)晶溶劑，可以得到較高純度的產(chǎn)品，但是對產(chǎn)品收率有較大影響。

雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。