本發(fā)明涉及一種化合物中間體的制備方法，具體涉及一種7-苯乙酰胺基烷酸的制備方法。

背景技術(shù)：

7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)是一種重要的半合成頭孢菌素的中間體，用其合成的頭孢菌素藥物已有十幾個品種，而7-苯乙酰胺基烷酸是制備頭孢菌素中間體7-ADCA的關(guān)鍵中間體，由青霉素工業(yè)鹽制備得來。

7-苯乙酰胺基烷酸的中間體文獻(xiàn)報道大多是將青霉素亞砜經(jīng)酯化制得青霉素亞砜酯，再經(jīng)催化擴(kuò)環(huán)水解制得7-苯乙酰胺基烷酸。目前工業(yè)上普遍采用六甲基二硅脲(BSU)作為7-苯乙酰胺基烷酸合成過程中的羧基保護(hù)劑。而擴(kuò)環(huán)催化劑主要使用的是氫溴酸吡啶復(fù)鹽，投加時間主要在酯化結(jié)束以后。

BSU合成路線為三甲基氯硅烷與氨氣反應(yīng)得到六甲基二硅氮烷，然后采用六甲基二硅氮烷與尿素回流反應(yīng)得到BSU。合成路線長，費時，高消耗。涉及氨化，高危工藝。涉及冷凍、高溫等操作，高能耗。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種操作簡單、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好、無污染、周期短，有望實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)且一步合成的7-苯乙酰胺基烷酸的制備方法。

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：

一種7-苯乙酰胺基烷酸的制備方法，該方法以青霉素鉀鹽為原料，在溶劑中依次加入酶催化劑、氧化劑，經(jīng)催化氧化反應(yīng)擴(kuò)環(huán)得7-苯乙酰胺基烷酸。

進(jìn)一步地，所述酶催化劑為固定化的氯過氧化物酶(CPO)，其活性為100u/mg。

進(jìn)一步地，所述酶催化劑與青霉素鉀鹽的摩爾比為0.01～0.1：1000。

優(yōu)選地，所述酶催化劑與青霉素鉀鹽的摩爾比為0.05：1000。

進(jìn)一步地，所述催化氧化反應(yīng)的溫度為5～35℃。

優(yōu)選地，所述催化氧化反應(yīng)的溫度為30℃。

進(jìn)一步地，所述溶劑為pH＝6、濃度為0.05mol/L磷酸鹽緩沖液或pH＝6、濃度為0.05mol/L檸檬酸鹽緩沖液，所述青霉素鉀鹽與溶劑的質(zhì)量比為1：5～15。

優(yōu)選地，所述溶劑為pH＝6、濃度為0.05mol/L磷酸鹽緩沖液。

進(jìn)一步地，所述氧化劑為雙氧水(H2O2)或叔丁基過氧化氫(TBHP)，所述青霉素鉀鹽與氧化劑的摩爾比為1：1～2。

進(jìn)一步地，所述青霉素鉀鹽與氧化劑的摩爾比為1：1.2。

本發(fā)明的有有益效果是：

本發(fā)明的反應(yīng)步驟為

本發(fā)明通過將原工藝的分步操作形成一步反應(yīng)，總反應(yīng)時間縮短，能耗大幅下降；反應(yīng)過程在常溫或接近于常溫條件下進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間較短，所用催化劑用量少，環(huán)保，污染小，且本發(fā)明采用氯過氧化物酶(CPO)作為催化劑，實現(xiàn)綠色合成，不污染環(huán)境，后處理簡單，催化具有專一性，可以重復(fù)利用。本發(fā)明操作簡單、成本低，收率可達(dá)90.0％，純度可達(dá)98.0％，產(chǎn)品的質(zhì)量較好，具有明顯的經(jīng)濟(jì)和社會效益，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下面通過實施例對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)一步說明，但所提供的實施例不應(yīng)理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍構(gòu)成限制。

實施例1

7-苯乙酰胺基烷酸的制備

在反應(yīng)器中加入濃度為0.05mol/L，pH＝6的磷酸鹽緩沖液300g，青霉素鉀鹽37.2g，固定化的氯過氧化物酶(CPO)0.005mmol，攪拌下，升溫到30℃，滴加過氧化氫(H2O2)4.1g，反應(yīng)1小時，取樣檢測，原料點消失后，繼續(xù)攪拌2小時，降溫到10℃，分離催化劑，反應(yīng)液用稀鹽酸調(diào)pH到4左右，再冷卻到0～5℃，保溫2小時，抽濾，濾餅用適量水淋洗，再加適量甲醇淋洗，抽干，50℃真空烘干得白色或類白色固體30.2g，含量98.5％，收率90.5％。

實施例2

7-苯乙酰胺基烷酸的制備

在反應(yīng)器中加入pH＝6濃度為0.05mol/L磷酸鹽緩沖液300g，青霉素鉀鹽37.2g，固定化的氯過氧化物酶(CPO)0.005mmol，攪拌下，升溫到30℃，滴加叔丁基過氧化氫(TBHP)10.8g，反應(yīng)1小時，取樣檢測，原料點消失后，繼續(xù)攪拌2小時，降溫到10℃，分離催化劑，反應(yīng)液用稀鹽酸調(diào)pH到4左右，再冷卻到0～5℃，保溫2小時，抽濾，濾餅用適量水淋洗，再加適量甲醇淋洗，抽干，50℃真空烘干得白色或類白色固體30.1g，含量98％，收率90.1％。

實施例3

7-苯乙酰胺基烷酸的制備

在反應(yīng)器中加入pH＝6濃度為0.05mol/L檸檬酸鹽緩沖液300g，青霉素鉀鹽37.2g，固定化的氯過氧化物酶(CPO)0.005mmol，攪拌下，升溫到30℃，滴加過氧化氫(H2O2)6.8g，反應(yīng)1小時，取樣檢測，原料點消失后，繼續(xù)攪拌2小時，降溫到10℃，分離催化劑，反應(yīng)液用稀鹽酸調(diào)pH到4左右，再冷卻到0～5℃，保溫2小時，抽濾，濾餅用適量水淋洗，再加適量甲醇淋洗，抽干，50℃真空烘干得白色或類白色固體28.4g，含量97.5％，收率85％。

實施例4

7-苯乙酰胺基烷酸的制備

在反應(yīng)器中加入pH＝6濃度為0.05mol/L磷酸鹽緩沖液300g，青霉素鉀鹽37.2g，固定化的氯過氧化物酶(CPO)0.005mmol，攪拌下，升溫到35℃，滴加過氧化氫((H2O2))3.4g，反應(yīng)1小時，取樣檢測，原料點消失后，繼續(xù)攪拌2小時，降溫到10℃，分離催化劑，反應(yīng)液用稀鹽酸調(diào)pH到4左右，再冷卻到0～5℃，保溫2小時，抽濾，濾餅用適量水淋洗，再加適量甲醇淋洗，抽干，50℃真空烘干得白色或類白色固體28.9g，含量96.8％，收率86.5％。

實施例5

7-苯乙酰胺基烷酸的制備

在反應(yīng)器中加入pH＝6濃度為0.05mol/L磷酸鹽緩沖液300g，青霉素鉀鹽37.2g，固定化的氯過氧化物酶(CPO)0.001mmol，攪拌下，升溫到30℃，滴加過氧化氫((H2O2))，反應(yīng)1小時，取樣檢測，原料點消失后，繼續(xù)攪拌2小時，降溫到10℃，分離催化劑，反應(yīng)液用稀鹽酸調(diào)pH到4左右，再冷卻到0～5℃，保溫2小時，抽濾，濾餅用適量水淋洗，再加適量甲醇淋洗，抽干，50℃真空烘干得白色或類白色固體29.1g，含量96.3％，收率87.2％。

實施例6

7-苯乙酰胺基烷酸的制備

在反應(yīng)器中加入pH＝6濃度為0.05mol/L磷酸鹽緩沖液300g，青霉素鉀鹽37.2g，固定化的氯過氧化物酶(CPO)0.005mmol，攪拌下，升溫到5℃，滴加過氧化氫(H2O2)4.1g，反應(yīng)1小時，取樣檢測，原料點消失后，繼續(xù)攪拌2小時，降溫到10℃，分離催化劑，反應(yīng)液用稀鹽酸調(diào)pH到4左右，再冷卻到0～5℃，保溫2小時，抽濾，濾餅用適量水淋洗，再加適量甲醇淋洗，抽干，50℃真空烘干得白色或類白色固體26.2g，含量97.1％，收率78.5％。

以上所述僅為本發(fā)明的實施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本說明書內(nèi)容所做的等效結(jié)構(gòu)或等效的流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其他相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍。