本發(fā)明涉及一種光學純手性羥基化合的制備方法，尤其是(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚的動態(tài)動力學拆分制備方法。

背景技術：

(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚作為一種手性羥基化合物，目前主要的制備方法是通過貴金屬催化的不對稱合成的方法制備得到的（European Journal of Organic Chemistry, 2011(34), 6893-6901；Tetrahedron Letters, 48(33), 5799-5802; 2007）；但是這些方法普遍存在產(chǎn)品收率以及光學純度不高的問題；所用的貴金屬催化劑也存在價格較為昂貴而且難獲得的缺點。

技術實現(xiàn)要素：

為了解決上述問題，本發(fā)明的提供簡單易操作，原料及催化劑來源較為普遍的一種(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚的制備方法，并且最終所得產(chǎn)品收率好、產(chǎn)品光學純度高的R-3,5-雙三氟甲基苯乙醇制備方法。

本發(fā)明實現(xiàn)過程如下：

一種(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚的制備方法包括以下步驟：

1）在高壓釜內(nèi)，加入一定量的醇作為溶劑，再按一定比例加入原料5-甲氧基-2-萘滿酮、加氫催化劑，然后密封反應釜，排隊空氣，通入氫氣再升溫進行反應，得5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚；

2）在有機溶劑甲苯中，以步驟1)所得5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚為原料，按一定比例加入?；w、脂肪酶、消旋催化劑，在一定的溫度下進行動態(tài)動力學拆分反應，得(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚的?；衔?；

3）將步驟2）所得(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚的?；衔锛尤氲桨匆欢ū壤渲频乃臍溥秽c氫氧化鋰溶液的混合溶液中，加熱回流進行水解反應，檢測檢測反應進度，反應結(jié)束后，過柱純化可得純品(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚，最終產(chǎn)品的光學純度可以達99%以上，產(chǎn)品收率也有90%左右。上述內(nèi)容步驟1）中所述的加氫催化劑為上海迅凱所產(chǎn)鎳型催化劑AMG-1200；其加入質(zhì)量為原料5-甲氧基-2-萘滿酮質(zhì)量的5%~20%；步驟2）中所述的?；w為對氯苯酚乙酸酯，其加入量為原料5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚摩爾量的1.0~1.5倍；步驟2）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶，其加入量為原料5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚質(zhì)量的1%~5%；步驟2）中所述的消旋催化劑為酸性樹脂D006，其加入量為原料5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚質(zhì)量的5%~15%。

本發(fā)明以5-甲氧基-2-萘滿酮為原料經(jīng)加氫還原、動態(tài)動力學拆分得(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚?；衔?，再進行水解最終得(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚。本方法具備操作簡單，所用消旋催化劑廉價易得、可重復使用，產(chǎn)品收率高、光學純度好等特點，在(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚的生產(chǎn)制備過程中具有極大的指導和應用價值。

具體實施方式

實施例1

1）在1000ml高壓釜內(nèi)，加入500ml甲醇作為溶劑，再加入 17.6g(0.1mol)5-甲氧基-2-萘滿酮、2g加氫催化劑鎳型催化劑AMG-1200；加入完畢，密封反應釜，先用氮氣置換釜內(nèi)空氣兩次，通入H2至壓力3.5MPa，開啟攪拌，升溫至110℃進行反應，反應9小時后，點板檢測5-甲氧基-2-萘滿酮消失，轉(zhuǎn)化為5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚；停止反應，冷卻、過濾、濃縮得5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚粗品。

2）在250ml藍蓋瓶中加入160ml甲苯作為溶劑，再依次加入步驟1)所得5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚粗品、20.4g(0.12mol)對氯苯酚乙酸酯、豬胰脂肪酶PPL0.6g、1.7g酸性樹脂D006；原料加入完畢，放入40℃振蕩搖床內(nèi)進行反應，反應3.5小時后，檢測原料5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚消失，轉(zhuǎn)化為(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚乙?；衔?；將反應后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗產(chǎn)品待下步使用。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到200ml四氫呋喃與1N的LiOH按體積比1：1配制而成的混合溶液中，加熱回流進行反應，12小時后，點板檢測(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚乙?；衔锵?。將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚的粗品。

4）將步驟3）所得含有(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行硅膠柱層析。最終可得(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚15.8g，收率88.7%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚的ee值為99.2%。

實施例2

1）在1000ml高壓釜內(nèi)，加入700ml甲醇作為溶劑，再加入 105.6g(0.6mol)5-甲氧基-2-萘滿酮、13g加氫催化劑鎳型催化劑AMG-1200；加入完畢，密封反應釜，先用氮氣置換釜內(nèi)空氣兩次，通入H2至壓力3MPa，開啟攪拌，升溫至110℃進行反應，反應14小時后，點板檢測5-甲氧基-2-萘滿酮消失，轉(zhuǎn)化為5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚；停止反應，冷卻、過濾、濃縮得5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚粗品。

2）在1000ml藍蓋瓶中加入700ml甲苯作為溶劑，再依次加入步驟1)所得5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚粗品、112g(0.66mol)對氯苯酚乙酸酯、豬胰脂肪酶PPL3.5g、15g酸性樹脂D006；原料加入完畢，放入40℃振蕩搖床內(nèi)進行反應，反應6小時后，檢測原料5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚消失，轉(zhuǎn)化為(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚乙?；衔铮粚⒎磻蟮娜芤豪鋮s、過濾、濃縮，得粗產(chǎn)品待下步使用。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到1000ml四氫呋喃與1N的LiOH按體積比1：1配制而成的混合溶液中，加熱回流進行反應，14小時后，點板檢測(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚乙?；衔锵?。將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚的粗品。

4）將步驟3）所得含有(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行硅膠柱層析。最終可得(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚96.9g，收率90.7%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品(2R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘酚的ee值為99.4%。