本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性羥基化合的制備方法，尤其是以α-香附酮為原料衍生制備(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的方法。

背景技術(shù)：

α-香附酮主要提取自香附子，被作為一種透皮吸收促進(jìn)劑使用，特別能促進(jìn)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥和非甾體鎮(zhèn)痛類化學(xué)藥物的透皮吸收。實驗研究表明，α-香附酮具有良好的透皮性能，具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效應(yīng)，毒性低，輔副作用小，可用于苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥和非甾體鎮(zhèn)痛類化學(xué)藥物 的透皮吸收制劑，且α-香附酮和被促進(jìn)的藥物進(jìn)入體內(nèi)后可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。不同含量的α-香附酮應(yīng)用于鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物透皮制劑，可以避免或減少其他透皮促進(jìn)劑 的使用，減少無效化學(xué)異物進(jìn)入體內(nèi)。

關(guān)于其衍生物醇及相關(guān)醇的拆分研究的相關(guān)報道則極為少見。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了進(jìn)一步對α-香附酮進(jìn)行研究，本發(fā)明以α-香附酮為原料，將其潛手性酮基團(tuán)進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)得到手性羥基中性，再進(jìn)一步拆分，得到3手性中心的一種新的化合物。具體實現(xiàn)過程如下：

1）冰浴條件下，以醇為溶劑，按一定比例加入原料α-香附酮、硼氫化鈉，然后保壓條件下進(jìn)行反應(yīng)，得(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇；

2）在有機(jī)溶劑甲苯中，以步驟1)所得(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇為原料，按一定比例加入?；w、脂肪酶、消旋催化劑，在一定的溫度下進(jìn)行動力學(xué)拆分反應(yīng)，得 (2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的酰基化合物；

3）將步驟2）所得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的?；衔锛尤氲桨匆欢ū壤渲频乃臍溥秽c氫氧化鋰的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解反應(yīng)，檢測檢測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，過柱純化可得純品(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇，最終產(chǎn)品的光學(xué)純度可以達(dá)99%以上；

步驟2）中所述的酰基供體為對氯苯酚乙酸酯，其加入量為原料(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇摩爾量的1.0~1.5倍；步驟2）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶，其加入量為原料(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇質(zhì)量數(shù)的1%~5%；步驟2）中所述的消旋催化劑為酸性樹脂D006，其加入量為原料(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇質(zhì)量的5%~15%。

本發(fā)明以α-香附酮為原料經(jīng)氫化還原、動態(tài)動力學(xué)拆分得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇酰基化合物，再進(jìn)行水解最終得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇。本方法具備操作簡單，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度好等特點(diǎn)，在α-香附酮衍生物的制備研究中具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。

具體實施方式

實施例1

1）0℃條件下，于單口燒瓶內(nèi)加入250ml無水甲醇， 21.8gα-香附酮，攪拌15min后，加入11.3g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應(yīng)3.5h，TLC檢測α-香附酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、濃縮后可得(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇21.4g，收率為97.3%。

2）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以200ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入60ml甲苯、11g的(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇、10.2g對氯苯酚乙酸酯、0.2g豬胰脂肪酶PPL、1.2g酸性樹脂D006，投料完畢，升溫至40℃進(jìn)行反應(yīng)，12小時后，檢測(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇消失，轉(zhuǎn)化為(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇乙酰化合物；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗品。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到150ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰7g，室溫攪拌進(jìn)行反應(yīng)24小時，點(diǎn)板檢測(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇乙?；衔稂c(diǎn)消失時停止反應(yīng)；加入150ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的粗品。

4）將步驟3）所得含有(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇10.0g，收率91.2%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的ee值為99.4%。

實施例2

1）0℃條件下，于單口燒瓶內(nèi)加入1000ml無水甲醇， 218gα-香附酮，攪拌20min后，加入150g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應(yīng)4h，TLC檢測α-香附酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用300ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯、干燥、濃縮后可得(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇216.7g，收率為98.5%。

2）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以1000ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入700ml甲苯、110g的(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇、110g對氯苯酚乙酸酯、2.5g豬胰脂肪酶PPL、2.5g酸性樹脂D006，投料完畢，升溫至40℃進(jìn)行反應(yīng)，12小時后，檢測(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇消失，轉(zhuǎn)化為(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇乙?；衔?；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗品。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到600ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰80g，室溫攪拌進(jìn)行反應(yīng)24小時，點(diǎn)板檢測(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇乙酰化合物點(diǎn)消失時停止反應(yīng)；加入300ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的粗品。

4）將步驟3）所得含有(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇103.6g，收率94.2%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的ee值為99.3%。