本發(fā)明涉及一種富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物脫羧上氟的方法，屬于含氟藥物中間體合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

羧酸化合物廣泛存在于自然界中，許多天然有機物中含有羧基官能團。由于其廉價、易于脫羧等特點，羧酸化合物在有機合成領(lǐng)域被大量地作為底物使用，自由基氟化脫羧反應(yīng)的意義開始變得越來越大。

氟原子在有機高分子改性領(lǐng)域有著無可替代的作用，同時，已知上市的藥物之中含氟藥物占據(jù)了相當(dāng)?shù)姆蓊~，這主要是由于氟原子的特殊性質(zhì)決定的。作為元素周期表中電負(fù)性最大的原子，當(dāng)氟原子取代原有機物的某一官能后有可能極大地改變該有機物的理化性質(zhì)。因此，氟化學(xué)也成為了有機化學(xué)的一門重要分支。有機羧酸化合物的脫羧上氟偶聯(lián)反應(yīng)興起至今已取得了重大進(jìn)步。李超忠所帶領(lǐng)的研究團隊與2012年發(fā)表了脂肪鏈羧酸脫酸上氟的文章，該發(fā)明以脂肪羧酸為底物，硝酸銀為催化劑，在丙酮和水的混合溶劑中加熱回流反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物(F.Yin,Z.Wang,C.Li,J.Am.Chem.Soc.2012,134,10401–10404)。2015年，MacMillan研究團隊發(fā)表了光催化脂肪羧酸脫羧上氟的文章，該反應(yīng)同樣以脂肪羧酸為底物，乙腈和水作為混合溶劑，加入光催化劑后，在光照下室溫反應(yīng)得到相應(yīng)氟化物(S.Ventre,F.R.Petronijevic,D.W.C.MacMillan,J.Am.Chem.Soc.2015,137,5654-5657)。以上所述的脫羧上氟反應(yīng)均為SP3雜化的碳原子作為本位，在相應(yīng)催化劑的催化下，完成脫羧上氟偶聯(lián)反應(yīng)。在專利文獻(xiàn)201610065056.4中公開了一種肉桂酸及其衍生物脫羧上氟的方法，但是對于富電子雜環(huán)上SP2雜化的碳原子直接相連的羧酸的氟化脫羧反應(yīng)從未有人報道，在有機反應(yīng)領(lǐng)域有待補全。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種簡單、產(chǎn)率高的富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物脫羧上氟的方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案在于提供一種富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物脫羧上氟的方法，所述的富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物具有式一、式二、式三、式四、式五或式六所示結(jié)構(gòu)：

所述的富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物的氟化產(chǎn)物具有式七、式八、式九、式十、式十一、式十二、式十三、式十三或式十四所示結(jié)構(gòu)：

其中，R1為氫原子、甲基、氟原子、氯原子、溴原子或苯基；R2為氫原子、甲基、甲氧基、乙基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基或苯基；R3為氫原子、甲基、乙基、氟原子、氯原子、溴原子、芐基、叔丁基氧羰基或?qū)妆交酋；?/p>

對于式一所述富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物，使用二氯乙烷作為溶劑，與1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽及堿性化合物一鍋反應(yīng)；

對于式三或式四所述富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物，使用氘代二氯甲烷作為溶劑，與1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽及堿性化合物一鍋反應(yīng)；

對于式五所述富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物，使用乙酸乙酯、二氯乙烷作為有機溶劑，與醋酸鋰以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽一鍋反應(yīng)；

對于式二所述富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物，使用二氯乙烷作為有機溶劑，與醋酸鋰以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽一鍋反應(yīng)；

對于式六所述富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物，使用乙酸乙酯、乙腈或二氯乙烷作為有機溶劑，在溫度為-20℃～0℃的條件下，與碳酸鋰以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽一鍋反應(yīng)。

本發(fā)明進(jìn)一步包括以下優(yōu)選的技術(shù)方案：

優(yōu)選的方案中，所述堿性化合物選擇氟化鉀、氟化鈉、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸鋰、磷酸鋰、碳酸鈉、氟氫化鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種。

優(yōu)選的方案中，所述富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物與1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽及堿性化合物的摩爾比例為1:2～4:4～8。

優(yōu)選的方案中，所述富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物與1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽及醋酸鋰的摩爾比例為1:2～4:4～8。

優(yōu)選的方案中，所述富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物與1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽及碳酸鋰的摩爾比例為1:2～4:4～8。

優(yōu)選的方案中，對于式二、式三所述富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物，在反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合液通過乙醚萃取、減壓旋蒸，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物再通過色譜柱分離純化得到最終產(chǎn)物。色譜柱使用的洗脫液為正戊烷，極性較大的產(chǎn)物使用正戊烷與乙醚的混合洗脫液，正戊烷與乙醚體積比為3～6:1。

優(yōu)選的方案中，對于式四、式五、式六所述富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物，反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合液通過乙醚萃取、減壓旋蒸，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物再通過硅膠粉分離過濾得到最終產(chǎn)物。分離使用的洗脫液為正戊烷，極性較大的產(chǎn)物使用正戊烷與乙醚的混合洗脫液，正戊烷與乙醚體積比為6～9:1。

優(yōu)選的方案中，所述富電子五元雜環(huán)酸為1-甲基-3-乙基-1-氫-吡唑-5-羧酸，以二氯乙烷與水作為溶劑；將其與1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽及醋酸鋰按照摩爾比為1：2：4反應(yīng)。

優(yōu)選的方案中，反應(yīng)溫度為室溫～110℃.反應(yīng)時間為8～24小時。

優(yōu)選的方案中，反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合液通過乙醚萃取、減壓旋蒸，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物再通過色譜柱分離純化得到最終產(chǎn)物。色譜柱使用的洗脫液為正戊烷，極性較大的產(chǎn) 物使用正戊烷與乙醚的混合洗脫液，正戊烷與乙醚體積比為9～19:1。

優(yōu)選的方案中，所述富電子五元雜環(huán)酸為1-甲基-3-苯基-1-氫吡唑-5-羧酸，以二氯乙烷與水作為溶劑；將其與1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽及醋酸鋰按照摩爾比為1：2：4反應(yīng)。

優(yōu)選的方案中，所述富電子五元雜環(huán)酸為5-氯苯并呋喃-2-羧酸，以二氯乙烷與水作為溶劑；將其與1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽及氟化鉀按照摩爾比為1：2：4反應(yīng)。

優(yōu)選的方案中，所述富電子五元雜環(huán)酸為苯并呋喃-2-羧酸，以二氯乙烷與水作為溶劑；將其與1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽及氟化鉀按照摩爾比為1：2：4反應(yīng)。

通過上述富電子五元雜環(huán)酸以及反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)選，能夠得到產(chǎn)率為75％以上的產(chǎn)物，這是發(fā)明人在研發(fā)之初完全沒有意料到的。

相對現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明申請的技術(shù)方案帶來的有益技術(shù)效果：

1、本發(fā)明申請的技術(shù)方案首次進(jìn)行富電子五元雜環(huán)酸上的SP2雜化碳原子所連羧酸脫羧上氟，填補了現(xiàn)有技術(shù)的空白；

2、本發(fā)明的技術(shù)方案通過一鍋法反應(yīng)，工藝條件溫和，流程短，步驟簡單，滿足工業(yè)生產(chǎn)要求；

3、本發(fā)明的技術(shù)方案由富電子五元雜環(huán)酸及其衍生物底物生產(chǎn)相應(yīng)氟化物的產(chǎn)物，產(chǎn)物收率高。

本發(fā)明通過對不同底物類型，對反應(yīng)條件和參數(shù)不斷的優(yōu)化和改進(jìn)，最終實現(xiàn)了富電子雜環(huán)上SP2雜化的碳原子所連羧酸的自由基氟化脫羧，并且獲得了非常高的產(chǎn)率。

本發(fā)明雖然是在專利文獻(xiàn)201610065056.4的基礎(chǔ)上提出的，但是發(fā)明人在實驗過程中發(fā)現(xiàn)，直接按照該專利文獻(xiàn)201610065056.4根本無法對富電子五元雜環(huán)酸進(jìn)行處理，對此，發(fā)明人經(jīng)過不斷的實驗研究，不斷的優(yōu)化實驗參數(shù)，耗費了多年的精力，終于獲得了本發(fā)明的方案。實際上，如何在專利文獻(xiàn)201610065056.4的基礎(chǔ)上，獲得好的處理本發(fā)明的富電子五元雜環(huán)酸的方法，發(fā)明人一開始也是毫無頭緒的，經(jīng)過了對反應(yīng)溫度、反應(yīng)條件、反應(yīng)步驟等的一系列優(yōu)化實驗，而大量的研究都表明無法將專利文獻(xiàn)201610065056.4的方案應(yīng)用于處理富電子五元雜環(huán)酸，發(fā)明人一開始也是覺得是無法實現(xiàn)對本發(fā)明的處理的。但是通過不斷的實驗探索，最終得到了本發(fā)明的方案，且獲得了意料之外的更高的產(chǎn)率。這是發(fā)明人在探索之初完全沒有意料到的，本發(fā)明方案簡單，且獲得了如此高的產(chǎn)率，能 夠帶來非常巨大的經(jīng)濟利益，也具有非常重要的現(xiàn)實意義。

附圖說明

圖1-1是實施例1得到的產(chǎn)物的¹H NMR譜圖。

圖1-2是實施例1得到的產(chǎn)物的¹³C NMR譜圖。

圖1-3是實施例1得到的產(chǎn)物的¹⁹F NMR譜圖。

圖2-1是實施例6得到的產(chǎn)物的¹H NMR譜圖。

圖2-2是實施例6得到的產(chǎn)物的¹³C NMR譜圖。

圖2-3是實施例6得到的產(chǎn)物的¹⁹F NMR譜圖。

圖3-1是實施例10得到的產(chǎn)物的¹H NMR譜圖。

圖3-2是實施例10得到的產(chǎn)物的¹³C NMR譜圖。

圖3-3是實施例10得到的產(chǎn)物的¹⁹F NMR譜圖。

圖4-1是實施例15得到的產(chǎn)物的¹H NMR譜圖。

圖4-2是實施例15得到的產(chǎn)物的¹³C NMR譜圖。

圖4-3是實施例15得到的產(chǎn)物的¹⁹F NMR譜圖。

圖5-1是實施例18得到的產(chǎn)物的¹H NMR譜圖。

圖5-2是實施例18得到的產(chǎn)物的¹³C NMR譜圖。

圖5-3是實施例18得到的產(chǎn)物的¹⁹F NMR譜圖。

圖6-1是實施例20得到的產(chǎn)物的¹H NMR譜圖。

圖6-2是實施例20得到的產(chǎn)物的¹³C NMR譜圖。

圖6-3是實施例20得到的產(chǎn)物的¹⁹F NMR譜圖。

具體實施方式

以下實施案例旨在說明本發(fā)明內(nèi)容，而不是對本發(fā)明權(quán)利要求的保護范圍的進(jìn)一步限定。

實施例1

2-氟苯并呋喃的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入苯并呋喃-2-羧酸(162mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、氟化鉀(232mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于70℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分 離，得到最終產(chǎn)物：2-氟苯并呋喃為黃色油狀液體，產(chǎn)率為75％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.50-7.48(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.28-7.25(m,2H),5.87(dd,J＝0.7Hz,6.5Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ160.6(d,J＝277.4Hz),147.9,128.1(d,J＝3.2Hz),123.8,123.5(d,J＝3.9Hz),120.7(d,J＝5.5Hz),111.0,78.4(d,J＝13.2Hz).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-112.3.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]⁺:137.0403.Found:137.0404.

對比實施例1

除了加入環(huán)己烷(2.6mL)與水(1.3mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)24小時外，其余同實施例1，得到粗產(chǎn)物產(chǎn)率為42％。

實施例2

2-氟-3-甲基苯并呋喃的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(176mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、氟化鉀(232mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于70℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：2-氟-3-甲基苯并呋喃為淺黃色油狀液體，產(chǎn)率為63％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.42-7.40(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.26-7.23(m,2H),2.12(d,J＝1.6Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ157.2(d,J＝275.5Hz),147.1,128.1(d,J＝1.4Hz),129.9(d,J＝3.1Hz),123.4,123.3,119.0(d,J＝5.7Hz),110.8,86.1(d,J＝12.6Hz),5.5(d,J＝2.6Hz).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-120.7.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]⁺:151.0559.Found:151.0559.

對比實施例2

除了加入環(huán)己烷(2.6mL)與水(1.3mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)24小時外，其余同實施例1，得到粗產(chǎn)物產(chǎn)率為20％。

實施例3

5-溴-2-氟苯并呋喃的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入5-溴苯并呋喃-2-羧酸(240mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、氟化鉀(232mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于70℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分 兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：5-溴-2-氟苯并呋喃為淺黃色油狀液體，產(chǎn)率為62％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),5.83(dd,J＝0.8Hz,6.8Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ161.0(d,J＝279.6Hz),146.6,130.0(d,J＝3.3Hz),126.6(d,J＝4.0Hz),123.5(d,J＝5.6Hz),117.0,112.6,78.4(d,J＝13.6Hz).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-109.7.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+CH₃OH]⁺:246.9770,248.9749.Found:246.9751,248.9739.

實施例4

5-氯-2-氟苯并呋喃的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入5-氯苯并呋喃-2-羧酸(196mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、氟化鉀(232mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于70℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：5-氯-2-氟苯并呋喃為淺黃色油狀液體，產(chǎn)率為77％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),5.83(dd,J＝0.4Hz,6.4Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ161.1(d,J＝279.4Hz),146.2,129.5,129.4(d,J＝3.4Hz),123.8(d,J＝3.4),120.5(d,J＝5.6Hz),112.1,78.5(d,J＝13.8Hz).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-109.7.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]⁺:171.0013.Found:170.9999.

實施例5

2-氟-3-甲基噻吩的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入3-甲基噻吩-2-羧酸(142mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、氟化鉀(232mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入氘代二氯甲烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用10mL氘代二氯甲烷分兩次洗滌過濾反應(yīng)混合體系，加入內(nèi)標(biāo)化合物通過核磁氟譜測得最終產(chǎn)物：2-氟-3-甲基噻吩的產(chǎn)率為43％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.58-6.53(m,2H),2.10(d,J＝2.0Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ160.1(d,J＝281.5Hz),126.8(d,J＝3.9Hz),116.4(d,J＝9.8Hz),111.7(d,J＝2.9 Hz),10.6.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-141.2.

實施例6

3-氯-2-氟苯并噻吩的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入3-氯苯并噻吩-2-羧酸(212mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、氟化鉀(232mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：3-氯-2-氟苯并噻吩為橘黃色油狀物，產(chǎn)率為65％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.17(d,J＝7.6Hz,1H),8.14-8.07(m,2H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ178.5(t,J＝22.4Hz),142.8(t,J＝3.5Hz),139.4,135.6,129.0(t,J＝3.4Hz),126.4,122.9,107.0(t,J＝296.7Hz).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-114.8.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+MeOH]⁺:219.0047,Found:219.0053.

對比實施例3

將肉桂酸及其衍生物脫羧上氟的方法應(yīng)用于第3類型富電子五元雜環(huán)酸(苯并噻吩-2-羧酸及其衍生物)的自由基氟化脫羧：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入3-氯苯并噻吩-2-羧酸(實例10)(0.5mmol，1eq)、(356mg，1mmol，2eq)、氟化鉀(116mg，2mmol，4eq)；然后加入環(huán)己烷(2.6mL)與水(1.3mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)24小時，反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物的產(chǎn)率為2％。

實施例7

3-氟-1-甲基-1-氫吲唑的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入1-甲基-1-氫吲唑-3-羧酸(176mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸鋰(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：3-氟-1-甲基-1-氫吲唑為無色油狀物，產(chǎn)率為48％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.31-7.28(m, 1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),3.92(d,J＝1.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ156.0(d,J＝246.6Hz),141.6,127.9,120.6(d,J＝1.4Hz),119.0(d,J＝4.2Hz),109.3,109.1(d,J＝24.3Hz),35.4(d,J＝1.5Hz).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-135.1.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]⁺:151.0672.Found:151.0671.

實施例8

5-氟-1,4-二甲基-3-苯基-1-氫吡唑的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入1,4-二甲基-3-苯基吡唑-2-羧酸(216mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸鋰(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：5-氟-1,4-二甲基-3-苯基-1-氫吡唑為淺黃色油狀物，產(chǎn)率為72％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85-7.83(m,2H),7.47-7.43(m,3H),3.40(s,3H),1.76(d,J＝22.8Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ170.7,170.5,155.3,130.9,129.1,126.4(d,J＝2Hz),92.9,91.0,31.8,21.3,21.0.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-166.7.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]⁺:191.0985,Found:191.0985.

實施例9

5,5’-二氟-1,1’,3,3’-四甲基-1-氫,1’-氫-4,4’-聯(lián)吡唑的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入1,3-二甲基-1-氫-吡唑-5-羧酸(140mg,1.0mmol,1.0eq)、 (708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸鋰(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：5,5’-二氟-1,1’,3,3’-四甲基-1-氫,1’-氫-4,4’-聯(lián)吡唑為無色油狀物，產(chǎn)率為70％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.28(s,3H),2.14(t,J＝1.6Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ161.2(t,J＝28.8Hz),151.0(t,J＝22.6Hz),107.9(t,J＝255.5Hz),31.8,11.6.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-125.3.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]⁺:227.1108.Found:227.1081.

實施例10

1,1'-二乙基-5,5'-二氟-3,3'-二甲基-1-氫,1'-氫-4,4'-聯(lián)吡唑的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入1-甲基-3-乙基-1-氫-吡唑-5-羧酸(154mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸鋰(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：1,1'-二乙基-5,5'-二氟-3,3'-二甲基-1-氫,1'-氫-4,4'-聯(lián)吡唑為無色油狀物，產(chǎn)率為82％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.67(q,J＝6.0Hz,2H),2.14(s,3H),1.26(t,J＝5.6Hz,3H). ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ160.7(t,J＝28.7Hz),151.0(t,J＝22.7Hz),108.3(t,J＝255.6Hz),39.8,12.9,11.7.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-118.9.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]⁺:255.1421.Found:255.1423.

對比實施例4

在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入1-甲基-3-乙基-1-氫-吡唑-5-羧酸(實例14)(0.5mmol，1eq)、(356mg，1mmol，2eq)、氟化鉀(116mg，2mmol，4eq)；然后加入環(huán)己烷(2.6mL)與水(1.3mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)24小時，反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到產(chǎn)物的產(chǎn)率21％。

實施例11

5,5'-二氟-1,1'-二甲基-3,3'-二苯基-1-氫,1'-氫-4,4'-聯(lián)吡唑的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入1-甲基-3-苯基-1-氫吡唑-5-羧酸(202mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸鋰(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：5,5'-二氟-1,1'-二甲基-3,3'-二苯基-1-氫,1'-氫-4,4'-聯(lián)吡唑為淺黃色固體，產(chǎn)率為81％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.86(d,J＝5.6Hz,2H),7.52-7.46(m,3H),3.44(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ161.1(t,J＝29.1Hz),149.3(t,J＝21.0Hz),131.9,129.3,126.6,126.5,108.9(t,J＝257.1Hz),32.2.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-118.3.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]⁺:351.1421.Found:351.1433.

實施例12

2,2'-二氟-1-氫,1'-氫-3,3'-聯(lián)吲哚的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入吲哚-2-羧酸(161mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸鋰(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：2,2'-二氟-1-氫,1'-氫-3,3'-聯(lián)吲哚為無色油狀液體，產(chǎn)率為40％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.92(br.s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(dt,J＝1.2Hz,7.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.3(t,J＝29.1Hz),141.9(t,J＝7.5Hz),136.9,127.8,121.1(t,J＝22.9Hz),114.8,113.9,110.6(t,J＝248.6Hz).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-111.9.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]⁺:269.0890.Found:269.0899.

實施例13

2,2'-二氟-5,5'-二甲基-1-氫,1'-氫-3,3'-聯(lián)吲哚的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入5-甲基吲哚-2-羧酸(175mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸鋰(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：2,2'-二氟-5,5'-二甲基-1-氫,1'-氫-3,3'-聯(lián)吲哚為黃色油狀液體，產(chǎn)率為58％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.48(br.s,1H),7.36(s,1H),7.26-7.23(m,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),2.36(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ167.4(t,J＝30.3Hz),138.7(t,J＝7.3Hz),134.1,125.7,120.5(t,J＝22.8Hz),111.6,111.5,111.2(t,J＝248.8Hz),21.1.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-111.7.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]⁺:297.1203.Found: 297.1188.

對比實施例5

除了將醋酸鋰替換為等摩爾量的氟化鉀；二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)替換為環(huán)己烷(2.6mL)與水(1.3mL)作為溶劑外，其余按照實施例17進(jìn)行同樣的操作，結(jié)果無法得到相關(guān)產(chǎn)物。

實施例14

5,5'-二氯-2,2'-二氟-1-氫,1'-氫-3,3'-聯(lián)吲哚的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入5-氯吲哚-2-羧酸(195mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸鋰(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：5,5'-二氯-2,2'-二氟-1-氫,1'-氫-3,3'-聯(lián)吲哚為淺黃色固體，產(chǎn)率為50％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.35(br.s,1H),7.54(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ166.4(t,J＝30.5Hz),139.5(t,J＝7.0Hz),133.8,129.8,125.8,121.9(t,J＝23.3Hz),112.8,110.3(t,J＝250.4Hz).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-111.6.Calcd for[M+2O]⁺:186.0122,188.0092.Found:186.0118,188.0087.

實施例15

5,5'-二溴-2,2'-二氟-1-氫,1'-氫-3,3'-聯(lián)吲哚的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入5-溴吲哚-2-羧酸(239mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸鋰(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：5,5'-二溴-2,2'-二氟-1-氫,1'-氫-3,3'-聯(lián)吲哚為黃色固體，產(chǎn)率為50％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.35(br.s,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ165.3(t,J＝29.1Hz),141.9(t,J＝7.5Hz),136.9,127.8,121.1(t,J＝22.9Hz),114.8,113.9,110.6(t,J＝248.6Hz).¹⁹F NMR (376MHz,DMSO-d6):δ-111.0.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]⁺:424.9101,426.9080,428.9101.Found:424.9116,426.9055,428.9079.

實施例16

2,2',5,5',6,6'-六氟-1-氫,1'-氫-3,3'-聯(lián)吲哚的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入5,6-二氟吲哚-2-羧酸(197mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸鋰(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：2,2',5,5',6,6'-六氟-1-氫,1'-氫-3,3'-聯(lián)吲哚為白色固體，產(chǎn)率為45％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.64(br.s,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),6.88-6.84(m,1H). ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ167.0(t,J＝30.1Hz),153.9(dd,J＝13.9Hz,254.9Hz,),147.5(dd,J＝13.5Hz,246.4Hz),137.9,115.7,115.3(dd,J＝20.8,1.9Hz),110.2(t,J＝249.8Hz),102.5d,J＝23.3Hz).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-111.1(d,J＝1.1Hz),-126.6(dt,J＝2.3Hz,19.2Hz),-141.7(d,J＝19.6Hz).HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H₂O]⁺:341.0513.Found:341.0528.

實施例17

3-氟-1-氫吲哚的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入 (708mg,2.0mmol,2.0eq)、碳酸鋰(296mg,4.0mmol,4.0eq)，然后加入乙酸乙酯(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑，在冰浴下充分?jǐn)嚢?，保持反?yīng)溫度-20-0℃，再緩慢加入吲哚-3-羧酸(161mg,1.0mmol,1.0eq)；將反應(yīng)瓶封口冰浴下繼續(xù)反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后冰浴下減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：3-氟-1-氫吲哚為淺黃色油狀物，產(chǎn)率為43％。

實施例18

1-甲基-3-氟-1-氫吲哚的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入(708mg,2.0mmol,2.0eq)、碳酸鋰(296mg,4.0mmol,4.0eq)，然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑，在冰浴下充分?jǐn)嚢瑁３址磻?yīng)溫度-20-0℃， 再緩慢加入1-甲基吲哚-3-羧酸(175mg,1.0mmol,1.0eq)；將反應(yīng)瓶封口冰浴下繼續(xù)反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后冰浴下減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：1-甲基-3-氟-1-氫吲哚為亮黃色油狀物，產(chǎn)率為60％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.4Hz,2H),7.22-7.18(m,1H),6.86(d,J＝2.8Hz,1H),3.72(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ144.5(d,J＝240.3Hz),133.4(d,J＝5.0Hz),122.6,119.3,117.1(d,J＝2.5Hz),117.0(d,J＝15.9Hz),111.4(d,J＝26.4Hz),109.4(d,J＝1.2Hz),32.7.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-175.8.

對比實施例6

在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入1-甲基吲哚-3-羧酸(實例23)(0.5mmol，1eq)、(356mg，1mmol，2eq)、氟化鉀(116mg，2mmol，4eq)；然后加入環(huán)己烷(2.6mL)與水(1.3mL)作為溶劑；將反應(yīng)瓶封口置于50℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)24小時，反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后減壓旋干有機溶劑，得不到出產(chǎn)物。

實施例19

2-氟-1-氫吲哚的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入 (708mg,2.0mmol,2.0eq)、碳酸鋰(296mg,4.0mmol,4.0eq)，然后加入二氯乙烷(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑，在冰浴下充分?jǐn)嚢?，保持反?yīng)溫度-20-0℃，再緩慢加入吲哚-2-羧酸(161mg,1.0mmol,1.0eq)；將反應(yīng)瓶封口冰浴下繼續(xù)反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后冰浴下減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：2-氟-1-氫吲哚為白色固體，產(chǎn)率為50％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.80(br.s,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),5.70(d,J＝50.4Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ173.7(d,J＝17.7Hz),142.0(d,J＝5.5Hz),131.7(d,J＝3.4Hz),126.5(d,J＝1.2Hz),123.5(d,J＝2.8Hz),123.3(d,J＝16.3Hz),111.0(d,J＝1.3Hz),86.0(d,J＝188Hz). ¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-193.7.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]⁺:136.0563. Found:136.0556.

實施例20

2-氟-5-甲基-1-氫吲哚的合成與分離純化：在裝有磁力攪拌子的50mL圓底燒瓶中依次加入(708mg,2.0mmol,2.0eq)、碳酸鋰(296mg,4.0mmol,4.0eq)，然后加入乙腈(3.3mL)與水(1.7mL)作為溶劑，在冰浴下充分?jǐn)嚢?，保持反?yīng)溫度-20-0℃，再緩慢加入5-甲基吲哚-2-羧酸(175mg,1.0mmol,1.0eq)；將反應(yīng)瓶封口冰浴下繼續(xù)反應(yīng)15小時；反應(yīng)完成后，用20mL乙醚分兩次萃取反應(yīng)混合體系，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥；干燥完成后冰浴下減壓旋干有機溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物使用分析純的正戊烷作為洗脫劑進(jìn)行過柱分離，得到最終產(chǎn)物：2-氟-5-甲基-1-氫吲哚為白色固體，產(chǎn)率為52％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.09(br.s,1H),7.27(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.65(d,J＝50.8Hz,1H),2.33(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ173.2(d,J＝18.2Hz),139.4(d,J＝5.5Hz),133.2(d,J＝2.9Hz),131.9(d,J＝3.4Hz),127.3,123.4(d,J＝16.2Hz),110.5,86.0(d,J＝187.9Hz),21.1.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-193.2.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]⁺:150.0719.Found:150.0734。