本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種頭孢類抗生素中間體的制備方法，具體涉及一種頭孢呋辛酸的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛酸(Cefuroxime acid，結(jié)構(gòu)式1)，化學(xué)名為(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
頭孢呋辛酸是合成第二代頭孢抗生素頭孢呋辛酯、頭孢呋辛鈉的關(guān)鍵中間體。頭孢呋辛對(duì)葡糖球菌和革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定，具有廣譜的抗菌作用，臨床上主要應(yīng)用于敏感的革蘭陰性菌所致的下呼吸道、泌尿系、皮膚和軟組織、骨和關(guān)節(jié)、女生殖器等部位的感染，對(duì)敗血癥、腦膜炎也有效。頭孢呋辛鈉可供注射用，成酯制成的頭孢呋辛酯可供口服，其抗菌特點(diǎn)和可供選擇的用藥途徑，使得頭孢呋辛在臨床上廣泛使用，是第二代頭孢抗生素的領(lǐng)軍品種。
目前多數(shù)廠家制備頭孢呋辛酸均采用相同的合成路線：即去氨甲酰頭孢呋辛(化學(xué)名為：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-羥基甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，簡(jiǎn)稱“DCCF”)和強(qiáng)氨甲?；噭┞然酋．惽杷狨?CSI)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行加層反應(yīng)得到氯磺?；^孢呋辛酸，水解后得到頭孢呋辛酸。
由于DCCF是合成頭孢呋辛酸的關(guān)鍵中間體，其質(zhì)量與成本很大程度上決定了頭孢呋辛酸的質(zhì)量與成本，而現(xiàn)有技術(shù)中合成DCCF的方法有酸酐法和酰氯法2種，但是酸酐法操作條件比酰氯法要求苛刻，并且收率較低，很少采用；酰氯法收率高、操作條件要求低、經(jīng)濟(jì)效益好，為目前大多數(shù)生產(chǎn)廠家采用。但制備酰氯的五氯化磷存在以下弊端：腐蝕生產(chǎn)設(shè)備，毒性高，污染大；需固體投料，極易吸潮發(fā)煙，操作環(huán)境非常惡劣；健康危害較大：其蒸氣與煙塵可引起眼結(jié)膜刺激癥狀，刺激咽喉引起灼痛、失音或吞咽困難，并可引起支氣管炎、肺炎與肺水腫。任會(huì)學(xué)等(新型磷?；钚怎シê铣深^孢呋辛酸的研究[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，46(3)：9-12)報(bào)道了一種活性酯法制備DCCF的方法，活性酯法是一種在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)常使用的方法，由于其反應(yīng)復(fù)雜、操作繁瑣，在實(shí)際生產(chǎn)中很少被使用。
對(duì)于從DCCF反應(yīng)生成頭孢呋辛酸的步驟，專利CN101613359B采用了DCCF與氯磺酰異氰酸酯(CSI)在四氫呋喃溶媒中進(jìn)行加層反應(yīng)，水解，加入四氫呋喃與乙酸乙酯混合溶媒萃取，濃縮后加入二氯甲烷析晶得到產(chǎn)品。專利CN102134252B采用了DCCF與氯磺酰異氰酸酯(CSI)在四氫呋喃溶媒中進(jìn)行加層反應(yīng)，水解后，加入二氯甲烷、乙酸乙酯和四氫呋喃三元復(fù)合萃取劑萃取，有機(jī)相直接濃縮析晶得到目標(biāo)產(chǎn)物。張藝(頭孢呋辛的合成研究[碩士學(xué)位論文]，山東：山東大學(xué)2013)采用了DCCF與氯磺酰異氰酸酯(CSI)在乙腈溶媒中進(jìn)行加層反應(yīng)，水解后，用乙酸乙酯萃取，析晶得到頭孢呋辛酸。
從DCCF反應(yīng)生成頭孢呋辛酸的步驟，現(xiàn)有技術(shù)的專利工藝所報(bào)道的合成路線基本類似，主要有以下兩個(gè)缺點(diǎn)：1、所用的溶劑如：四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈毒性較大；2、使用了二元、甚至四元的混合溶媒體系，并且混合溶媒體系互溶，回收分離需要較高的技術(shù)，回收成本高；3、反應(yīng)條件苛刻，需要維持-40℃的條件，不僅對(duì)設(shè)備損傷大，而且耗能高。為此急待我們研究開(kāi)發(fā)對(duì)環(huán)境友好的，成本較低的體系來(lái)合成頭孢呋辛酸。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種新型的、綠色的、低成本合成頭孢呋辛酸的方法。
一種頭孢呋辛酸的制備方法，其包括以下步驟：
(1)去氨甲酰頭孢呋辛混于液態(tài)酯中，加入強(qiáng)氨甲?；噭┞然酋．惽杷狨?，控溫反應(yīng)；
(2)反應(yīng)完畢后加入純化水，水解；
(3)水解完畢后加入液態(tài)酯，鹽酸調(diào)節(jié)PH至1.9～2.0，靜置分層，有機(jī)層真空濃縮，得有機(jī)層濃縮液；
(4)有機(jī)層濃縮液加入純化水，析晶，過(guò)濾得到頭孢呋辛酸。
所述步驟(1)和(3)的液態(tài)酯選自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯。
所述步驟(1)去氨甲酰頭孢呋辛與液態(tài)酯的投料比為1∶8～1∶9(w/v)。
所述步驟(1)去氨甲酰頭孢呋辛混于液態(tài)酯后，降溫至-30～-50℃，優(yōu)選為-35～-40℃。
所述步驟(1)控溫反應(yīng)的溫度為-30～-20℃，優(yōu)選為-25～-20℃。
所述步驟(2)水解溫度為10～30℃，優(yōu)選為20～25℃。
所述步驟(3)為水解完畢后先用碳酸氫鈉先調(diào)節(jié)pH至4.0-5.0，加入液態(tài)酯，再用鹽酸調(diào)節(jié)PH至1.9～2.0，靜置分層，有機(jī)層濃縮，得有機(jī)層濃縮液。
所述步驟(4)為有機(jī)層濃縮液加入純化水，降溫析晶，過(guò)濾得到頭孢呋辛酸。
所述步驟(4)為有機(jī)層濃縮液加入純化水，降溫至5～10℃析晶，過(guò)濾得到頭孢呋辛酸。
所述頭孢呋辛酸的制備方法還包括去氨甲酰頭孢呋辛的制備，所述去氨甲酰頭孢呋辛的制備方法為：
(a)將三光氣溶于二氯甲烷中，再加入N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、呋喃銨鹽(SMIA)，控溫反應(yīng)；
(b)反應(yīng)完畢后加入純化水，攪拌靜置分層，有機(jī)層低溫保存?zhèn)溆茫?/p>
(c)將3-去乙?；^孢烷酸(D-7-ACA)加入純化水中，滴加NaOH溶液調(diào)節(jié)PH至7.5～8.5，獲得3-去乙?；^孢烷酸溶液；
(d)將步驟b獲得的有機(jī)層滴入步驟c獲得的3-去乙酰基頭孢烷酸溶液中，滴加NaOH溶液調(diào)節(jié)PH至6.0～7.0，靜置分層，水層用HCl溶液調(diào)節(jié)PH至2.0，析晶，過(guò)濾得到去氨甲酰頭孢呋辛。
所述步驟a的三光氣、N，N-二甲基乙酰胺和呋喃銨鹽的添加比例(0.3～1.0)∶(1.2～3.5)∶1(w∶v∶w)，優(yōu)選為0.6∶2.0∶1(w∶v∶w)。
優(yōu)選的，一種頭孢呋辛酸的制備方法，其包括以下步驟：
(a)將三光氣溶于二氯化碳中，再加入N，N-二甲基乙酰胺、呋喃銨鹽，控溫反應(yīng)；
(b)反應(yīng)完畢后加入純化水，攪拌靜置分層，有機(jī)層低溫保存?zhèn)溆茫?/p>
(c)將3-去乙?；^孢烷酸加入純化水中，滴加NaOH溶液調(diào)節(jié)PH至7.5～8.5，獲得3-去乙酰基頭孢烷酸溶液；
(d)將步驟b獲得的有機(jī)層滴入步驟c獲得的3-去乙酰基頭孢烷酸溶液中，滴加NaOH溶液調(diào)節(jié)PH至6.0～7.0，靜置分層，水層用HCl溶液調(diào)節(jié)PH至2.0，析晶，過(guò)濾得到去氨甲酰頭孢呋辛。
(1)去氨甲酰頭孢呋辛混于液態(tài)酯，降溫至-40～-50℃，加入強(qiáng)氨甲?；噭┞然酋．惽杷狨ィ販刂?20～-30℃反應(yīng)；
(2)反應(yīng)完畢后加入純化水，升高溫度至10～30℃，水解；
(3)水解完畢后先用碳酸氫鈉先調(diào)節(jié)pH，加入液態(tài)酯，再用鹽酸調(diào)節(jié)PH至1.9～2.0，靜置分層，有機(jī)層真空濃縮，得有機(jī)層濃縮液；
(4)有機(jī)層濃縮液加入純化水，降溫析晶，過(guò)濾得到頭孢呋辛酸。
所述步驟(1)和(3)的液態(tài)酯選自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯。
本發(fā)明所述的頭孢呋辛酸合成方法綠色環(huán)保、成本低，首先合成DCCF的過(guò)程中，以三光氣合成7位側(cè)鏈呋喃酰氯，徹底取代了毒性大，操作環(huán)境惡劣、后處理困難的五氯化磷的使用；其次，從DCCF反應(yīng)生成頭孢呋辛的整個(gè)過(guò)程中，采用了液態(tài)酯這樣單一的綠色溶媒體系，并且得到了高收率和高質(zhì)量的頭孢呋辛酸。
用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的的技術(shù)方案如下：
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 去氨甲酰頭孢呋辛(DCCF)的制備
實(shí)驗(yàn)(1)：本發(fā)明所述方法制備去氨甲酰頭孢呋辛(DCCF)
(a)將三光氣(24.4g)溶解于二氯化碳(350ml)中，攪拌降溫至-21℃，加入DMAC(75ml)、SMIA(41g，)，控溫-10℃攪拌反應(yīng)；
(b)反應(yīng)完畢，控溫至0℃左右加入純化水，攪拌靜置分層，分去水層，有機(jī)層低溫保存?zhèn)溆谩?/p>
(c)D-7-ACA(42.3g)加入純化水(230ml)、降溫至0℃左右，滴加15％NaOH控制PH＝8.0，攪拌至溶解完全。
(d)將步驟(b)制備的有機(jī)層溶液滴入步驟(c)制備的D-7-ACA溶液中，同時(shí)滴加15％NaOH控制PH6.0。滴加完畢，靜置分層，分出水層，用16％HCl調(diào)至終點(diǎn)PH＝2.0，析晶，過(guò)濾用純化水、二氯甲烷洗滌濾餅，得DCCF 63.5g，摩爾產(chǎn)率90.6％，HPLC純度99.1％。
實(shí)驗(yàn)(2)：按照專利CN101613359B實(shí)施例1方法制備去氨甲酰頭孢呋辛(DCCF)
在1000毫升干燥四頸瓶中，加入二氯甲烷220ml，PCI535g，快攪1小時(shí)，降溫-30℃，加入DMA(N.N-二甲基乙酰胺)48ml，SMIA 26g，-10～-12℃，反應(yīng)80分鐘，用3×110mil純化水洗滌，分出二氯甲烷相待用。
在另一250ml四頸瓶中加入132ml純化水，加入D-7-ACA 25.4g，0～2℃，用15％的氫氧化鈉溶解至澄清，將上面的二氯甲烷相分兩次加入(前次倒入，后次滴入)溶解后的溶液中，保持PH6.5-7.0，反應(yīng)2小時(shí)，分出水相，再加36ml純化水萃取一次，合并水相，升溫達(dá)5-10℃時(shí)，加入EDTA二鈉0.16g，焦亞硫酸鈉0.3g和150ml二氯甲烷，再用16％鹽酸52ml調(diào)節(jié)料液PH在2.0，攪拌30分后過(guò)濾，120ml水洗2次，80ml二氯甲烷抽洗2次，40℃真空干燥18小時(shí)至水分≤1.8％，得干品37.5g，摩爾產(chǎn)率89.1％，HPLC純度97.3％。
實(shí)驗(yàn)(1)在二氯甲烷體系中，采用三光氣合成7位側(cè)鏈呋喃酰氯，實(shí)驗(yàn)(2)在二氯甲烷體系中，采用五氯化磷合成7位側(cè)鏈呋喃酰氯，實(shí)驗(yàn)(1)的方法合成去氨甲酰頭孢呋辛(DCCF)的HPLC純度和摩爾收率都高于實(shí)驗(yàn)(2)的方法。
并且實(shí)驗(yàn)(1)方法使用的三光氣是一種高效、環(huán)保、經(jīng)濟(jì)并便于使用的新型酰氯化劑；優(yōu)于實(shí)驗(yàn)(2)方法使用的PCI5，因?yàn)镻CI5腐蝕生產(chǎn)設(shè)備，毒性高，污染大；需固體投料，極易吸潮發(fā)煙，操作環(huán)境非常惡劣；健康危害較大：其蒸氣與煙塵可引起眼結(jié)膜刺激癥狀，刺激咽喉引起灼痛、失音或吞咽困難，并可引起支氣管炎、肺炎與肺水腫。
因此本發(fā)明所述的利用三光氣合成去氨甲酰頭孢呋辛(DCCF)的方法，合成效率高于現(xiàn)有技術(shù)，而且更加的環(huán)保經(jīng)濟(jì)，對(duì)操作人員的損傷低。
實(shí)施例2 頭孢呋辛酸的制備
實(shí)驗(yàn)(3)：本發(fā)明所述方法制備頭孢呋辛酸
(1)將DCCF(40.0g)溶解于醋酸甲酯(360ml)，降溫至-39℃，加入CSI(23.1g)，控溫-25℃反應(yīng)。
(2)反應(yīng)完畢，加入純化水升溫至20℃水解。
(3)水解完畢，用碳酸氫鈉(48.0g)調(diào)節(jié)PH4.5，加入醋酸甲酯(240ml)，用30％鹽酸調(diào)節(jié)PH 2.0，靜置分出有機(jī)層，控溫T＝40℃濃縮至粘稠狀的濃縮有機(jī)層。
(4)濃縮有機(jī)層中加入純化水，降溫至10℃，析晶后過(guò)濾，用純化水洗滌濾餅，干燥得頭孢呋辛酸41.2g，摩爾產(chǎn)率92.6％，HPLC純度99.5％。
實(shí)驗(yàn)(4)：按照專利CN102134252B實(shí)施例1方法制備頭孢呋辛酸
在干燥的三口瓶中加入四氫呋喃400ml、DCCF 100g，降溫至-35～-55℃后快速加入CSI 120g，保溫-25～-30℃反應(yīng)25min。加入純化水200ml升溫至30～35℃反應(yīng)30min，10～15min加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝5.5，加入乙酸乙酯100ml、二氯甲烷200ml，攪拌10-30min后靜置分層，水層加入31％鹽酸調(diào)節(jié)PH＝2.0，加入三元符合溶劑(四氫呋喃∶二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶5∶3)360ml，控溫5～10℃攪拌結(jié)晶2小時(shí)，抽濾、干燥得產(chǎn)物95.2g，摩爾產(chǎn)率85.5％，HPLC純度98.3％。
實(shí)驗(yàn)(3)使用的是醋酸甲酯單一溶媒體系合成頭孢呋辛酸，實(shí)驗(yàn)(4)使用四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯混合溶媒體系合成頭孢呋辛酸，實(shí)驗(yàn)(3)方法合成頭孢呋辛酸的摩爾產(chǎn)率和HPLC純度都高于實(shí)驗(yàn)(4)方法。
實(shí)驗(yàn)(3)使用的醋酸甲酯綠色環(huán)保，對(duì)操作人員損傷低；實(shí)驗(yàn)(4)使用的四氫呋喃毒性大，價(jià)格昂貴。而且實(shí)驗(yàn)(3)為單一溶媒體系，溶媒回收容易，成本低；實(shí)驗(yàn)(4)為混合溶酶體系，溶媒回收困難，成本高。
因此本發(fā)明所述單一溶媒體系合成頭孢呋辛酸效率高于現(xiàn)有技術(shù)，而且更加的環(huán)保經(jīng)濟(jì)，對(duì)操作人員的損傷低，涉及的溶媒回收容易，成本低。
實(shí)施例3
(1)將DCCF(40.0g)溶解于醋酸乙酯(360ml)，DCCF與醋酸乙酯的投料比為1∶9(w/v)，降溫至-35℃，加入CSI(23.1g)，控溫-20℃反應(yīng)。
(2)反應(yīng)完畢，加入純化水升溫至25℃水解。
(3)水解完畢，用碳酸氫鈉(48.0g)調(diào)節(jié)PH4.9，加入醋酸乙酯(240ml)，用30％鹽酸調(diào)節(jié)PH 2.0，靜置分出有機(jī)層，控溫T＝40℃濃縮至粘稠狀的濃縮有機(jī)層。
(4)濃縮有機(jī)層中加入純化水，降溫至5℃，析晶后過(guò)濾，用純化水洗滌濾餅，干燥得頭孢呋辛酸41.1g，摩爾產(chǎn)率92.3％，HPLC純度99.3％。
實(shí)施例4
(1)將DCCF(40.0g)溶解于甲酸甲酯(360ml)，DCCF與甲酸甲酯的投料比為1∶9(w/v)，降溫至-35℃，加入CSI(23.1g)，控溫-20℃反應(yīng)。
(2)反應(yīng)完畢，加入純化水升溫至25℃水解。
(3)水解完畢，用碳酸氫鈉(48.0g)調(diào)節(jié)PH4.9，加入甲酸甲酯(240ml)，用30％鹽酸調(diào)節(jié)PH 2.0，靜置分出有機(jī)層，控溫T＝40℃濃縮至粘稠狀的濃縮有機(jī)層。
(4)濃縮有機(jī)層中加入純化水，降溫至5℃，析晶后過(guò)濾，用純化水洗滌濾餅，干燥得頭孢呋辛酸41.5g，摩爾產(chǎn)率93.3％，HPLC純度99.5％。
實(shí)施例5
(1)將DCCF(40.0g)溶解于甲酸丁酯(320ml)，DCCF與甲酸丁酯的投料比為1∶8(w/v)，降溫至-50℃，加入CSI(23.1g)，控溫-30℃反應(yīng)。
(2)反應(yīng)完畢，加入純化水升溫至30℃水解。
(3)水解完畢，用碳酸氫鈉(48.0g)調(diào)節(jié)PH5.0，加入甲酸丁酯(240ml)，用30％鹽酸調(diào)節(jié)PH 1.9，靜置分出有機(jī)層，控溫T＝40℃濃縮至粘稠狀的濃縮有機(jī)層。
(4)濃縮有機(jī)層中加入純化水，降溫至8℃，析晶后過(guò)濾，用純化水洗滌濾餅，干燥得頭孢呋辛酸41.8g，HPLC純度99.5％。
實(shí)施例6
(1)將DCCF(40.0g)溶解于甲酸乙酯(330ml)，DCCF與甲酸乙酯的投料比為1∶8.25(w/v)，降溫至-30℃，加入CSI(23.1g)，控溫-20℃反應(yīng)。
(2)反應(yīng)完畢，加入純化水升溫至10℃水解。
(3)水解完畢，用碳酸氫鈉(48.0g)調(diào)節(jié)PH4.0，加入甲酸乙酯(240ml)，用30％鹽酸調(diào)節(jié)PH 1.9，靜置分出有機(jī)層，控溫T＝40℃濃縮至粘稠狀的濃縮有機(jī)層。
(4)濃縮有機(jī)層中加入純化水，降溫至7℃，析晶后過(guò)濾，用純化水洗滌濾餅，干燥得頭孢呋辛酸41.5g，HPLC純度99.5％。
實(shí)施例7
(1)將DCCF(40.0g)溶解于甲酸丙酯(350ml)，DCCF與甲酸丙酯的投料比為1∶8.75(w/v)，降溫至-40℃，加入CSI(23.1g)，控溫-20℃反應(yīng)。
(2)反應(yīng)完畢，加入純化水升溫至10℃水解。
(3)水解完畢，用碳酸氫鈉(48.0g)調(diào)節(jié)PH4.0，加入甲酸丙酯(240ml)，用30％鹽酸調(diào)節(jié)PH 1.9，靜置分出有機(jī)層，控溫T＝40℃濃縮至粘稠狀的濃縮有機(jī)層。
(4)濃縮有機(jī)層中加入純化水，降溫至6℃，析晶后過(guò)濾，用純化水洗滌濾餅，干燥得頭孢呋辛酸41.8g，HPLC純度99.5％。
實(shí)施例8
(1)將DCCF(40.0g)溶解于醋酸甲酯(320ml)，DCCF與醋酸甲酯的投料比為1∶8(w/v)，降溫至-40℃，加入CSI(23.1g)，控溫-20℃反應(yīng)。
(2)反應(yīng)完畢，加入純化水升溫至20℃水解。
(3)水解完畢，用碳酸氫鈉(48.0g)調(diào)節(jié)PH4.0，加入醋酸甲酯(240ml)，用30％鹽酸調(diào)節(jié)PH 1.9，靜置分出有機(jī)層，控溫T＝40℃濃縮至粘稠狀的濃縮有機(jī)層。
(4)濃縮有機(jī)層中加入純化水，降溫至6℃，析晶后過(guò)濾，用純化水洗滌濾餅，干燥得頭孢呋辛酸41.8g，HPLC純度99.5％。
實(shí)施例9
(1)將DCCF(40.0g)溶解于醋酸丁酯(360ml)，DCCF與醋酸丁酯的投料比為1∶9(w/v)，降溫至-40℃，加入CSI(23.1g)，控溫-20℃反應(yīng)。
(2)反應(yīng)完畢，加入純化水升溫至20℃水解。
(3)水解完畢，用碳酸氫鈉(48.0g)調(diào)節(jié)PH4.0，加入醋酸丁酯(240ml)，用30％鹽酸調(diào)節(jié)PH2.0，靜置分出有機(jī)層，控溫T＝40℃濃縮至粘稠狀的濃縮有機(jī)層。
(4)濃縮有機(jī)層中加入純化水，降溫至6℃，析晶后過(guò)濾，用純化水洗滌濾餅，干燥得頭孢呋辛酸41.8g，HPLC純度99.5％。
實(shí)施例10
(a)將三光氣(24.4g)溶解于二氯化碳(350ml)中，攪拌降溫至-21℃，加入DMAC(75ml)、SMIA(41g，)，三光氣、DMAC和SMIA的投料比為0.6∶2.0∶1.0，控溫-10℃攪拌反應(yīng)；
(b)反應(yīng)完畢，控溫至0℃左右加入純化水，攪拌靜置分層，分去水層，有機(jī)層低溫保存?zhèn)溆谩?/p>
(c)D-7-ACA(42.3g)加入純化水(230ml)、降溫至0℃左右，滴加15％NaOH控制PH＝8.0，攪拌至溶解完全。
(d)將步驟(b)制備的有機(jī)層溶液滴入步驟(c)制備的D-7-ACA溶液中，同時(shí)滴加15％NaOH控制PH6.0。滴加完畢，靜置分層，分出水層，用16％HCl調(diào)至終點(diǎn)PH＝2.0，析晶，過(guò)濾用純化水、二氯甲烷洗滌濾餅，得DCCF 63.5g，摩爾產(chǎn)率90.6％，HPLC純度99.1％。
實(shí)施例11
(a)將三光氣(12.3g)溶解于二氯化碳(350ml)中，攪拌降溫至-21℃，加入DMAC(49.2ml)、SMIA(41g，)，三光氣、DMAC和SMIA的投料比為0.3∶1.2∶1.0，控溫-10℃攪拌反應(yīng)；
(b)反應(yīng)完畢，控溫至0℃左右加入純化水，攪拌靜置分層，分去水層，有機(jī)層低溫保存?zhèn)溆谩?/p>
(c)D-7-ACA(42.3g)加入純化水(230ml)、降溫至0℃左右，滴加15％NaOH控制PH＝8.0，攪拌至溶解完全。
(d)將步驟(b)制備的有機(jī)層溶液滴入步驟(c)制備的D-7-ACA溶液中，同時(shí)滴加15％NaOH控制PH6.0。滴加完畢，靜置分層，分出水層，用16％HCl調(diào)至終點(diǎn)PH＝2.0，析晶，過(guò)濾用純化水、二氯甲烷洗滌濾餅，得DCCF 63.1g，摩爾產(chǎn)率90.1％，HPLC純度99.0％。
實(shí)施例12
(a)將三光氣(41.0g)溶解于二氯化碳(350ml)中，攪拌降溫至-21℃，加入DMAC(143.5ml)、SMIA(41g，)，三光氣、DMAC和SMIA的投料比為1.0∶3.5∶1.0，控溫-10℃攪拌反應(yīng)；
(b)反應(yīng)完畢，控溫至0℃左右加入純化水，攪拌靜置分層，分去水層，有機(jī)層低溫保存?zhèn)溆谩?/p>
(c)D-7-ACA(42.3g)加入純化水(230ml)、降溫至0℃左右，滴加15％NaOH控制PH＝8.0，攪拌至溶解完全。
(d)將步驟(b)制備的有機(jī)層溶液滴入步驟(c)制備的D-7-ACA溶液中，同時(shí)滴加15％NaOH控制PH6.0。滴加完畢，靜置分層，分出水層，用16％HCl調(diào)至終點(diǎn)PH＝2.0，析晶，過(guò)濾用純化水、二氯甲烷洗滌濾餅，得DCCF 62.0g，摩爾產(chǎn)率88.5％，HPLC純度98.6％。