本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及特地唑胺中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
磷酸特地唑胺(Tedizolid phosphate)，化學(xué)名為(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，其結(jié)構(gòu)式如下：
特地唑胺是由拜耳公司(Bayer)研制開(kāi)發(fā)的第二代噁唑烷酮類抗生素，是一種蛋白質(zhì)合成抑制劑，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。與利奈唑胺相比，具有更長(zhǎng)的半衰期。FDA已于2014年6月20日批準(zhǔn)磷酸特地唑胺上市，商品名SIVEXTRO。
化合物5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶為合成磷酸特地唑胺的重要中間體。專利申請(qǐng)CN1894242A制備實(shí)施例5-7、專利申請(qǐng)CN102177156實(shí)施例1-2等均報(bào)道化合物的合成方法如下：
專利報(bào)道的制備方法均需采用易爆品疊氮化鈉及劇毒品碘甲烷，同時(shí)專利申請(qǐng)CN102177156A實(shí)施例2中披露反應(yīng)所得粗品中式(R＝CH3)與甲基異構(gòu)副產(chǎn)物N1比為3.85:1，通過(guò)二氯甲烷及6N HCl水溶液純化后，甲基異構(gòu)副產(chǎn)物N1仍有4.1％，該步總收率為39％，該雜質(zhì)的存在，若繼續(xù)參與后續(xù)反應(yīng)，對(duì)成品磷酸特地唑胺的質(zhì)量影響較大。因此，上述方法采用易爆品疊氮化鈉及劇毒品碘甲烷，不僅帶來(lái)生產(chǎn)安全隱患，而且甲基異構(gòu)副產(chǎn)物N1較高，純化收率低。
有鑒于此，特提出本發(fā)明。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供特地唑胺中間體的合成方法，所述的合成方法解決了反應(yīng)試劑易爆、劇毒，以及甲基異構(gòu)副產(chǎn)物分離困難等問(wèn)題。
為了解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：
特地唑胺中間體的合成方法，包括下列步驟：
步驟A：使化合物(I)中的氰基與醇發(fā)生加成反應(yīng)，生成化合物(II)或化合物(II)的酸式鹽；
步驟B：用肼基或甲基肼基取代所述化合物(II)或化合物(II)的酸式鹽上的烷氧基，生成化合物(III)；
步驟C：使化合物(III)與亞硝酸鈉在酸性條件下反應(yīng)，生成特地唑胺中間體(IV)；
各個(gè)化合物的化學(xué)式如下：
其中，R＝H或CH3。
本發(fā)明所用的反應(yīng)起始物與現(xiàn)有技術(shù)相同，區(qū)別在于本發(fā)明巧妙設(shè)計(jì)了一種試劑安全、副產(chǎn)物少的反應(yīng)路線，來(lái)合成特地唑胺中間體，更適宜工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。而現(xiàn)有技術(shù)毒性太大，且收率低，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
具體地，本發(fā)明首先通過(guò)加成的方式將氰基轉(zhuǎn)化為亞胺，然后通過(guò)肼取代、成環(huán)兩步形成四氮唑，反應(yīng)式如下式(一)。以上三步反應(yīng)所用的醇、肼及其衍生物、亞硝酸鈉相比氮化鈉、碘甲烷屬于特別溫和的試劑，非易燃易爆，無(wú)劇毒，因此，合成更安全。另外，最后一步與亞硝酸鈉的成環(huán)反應(yīng)基本是高收率生成目標(biāo)產(chǎn)物，且不存在甲基異構(gòu)副產(chǎn)物N1(5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡啶)。
本發(fā)明所述步驟A，為避免原料水解生成副產(chǎn)物，以無(wú)水環(huán)境反應(yīng)為優(yōu)，主要有兩種方法：
一種是在酸性條件下反應(yīng)，這種方法產(chǎn)物的收率較高，但反應(yīng)條件相對(duì)苛刻，需要通入無(wú)機(jī)酸氣體或者其它溶于醇的無(wú)機(jī)酸氣體(氯化氫、溴化氫等)，而由于無(wú)機(jī)酸氣體低溫下在醇中的溶解度高，因此需要低溫反應(yīng)，低溫反應(yīng)速率慢，一般需要16h左右。以氯化氫氣體為例，反應(yīng)溫度一般為-20～25℃，優(yōu)選-5～5℃，可采用冰鹽浴的方式控制溫度。
另一種是在醇?jí)A中進(jìn)行回流反應(yīng)，回流溫度為醇?jí)A中醇的沸點(diǎn)。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)速度快，但收率相對(duì)上一方法較低。所述的醇鹽為醇的金屬鹽，金屬優(yōu)選堿金屬，醇優(yōu)選液體醇，例如甲醇鈉/甲醇、乙醇鈉/乙醇、丙醇鈉/丙醇等。由于醇鹽部分參與加成反應(yīng)，因此其加入量對(duì)產(chǎn)物收率有重要影響，當(dāng)醇鹽與化合物(I)的摩爾比為0.4～1:1時(shí)，收率較高，更優(yōu)選0.5:1。
本發(fā)明所述步驟A中，反應(yīng)溶劑—醇優(yōu)選液體醇，反應(yīng)難度低，更優(yōu)選C1～C4的液態(tài)醇，優(yōu)選飽和醇，以甲醇或乙醇為更優(yōu)，反應(yīng)時(shí)空間位阻小，副產(chǎn)物少。
以上兩種方法中，目標(biāo)產(chǎn)物都是以沉淀形式析出，因此更易提純，直接用有機(jī)溶劑(要求目標(biāo)產(chǎn)物在此溶劑中不易溶)洗滌、減壓干燥即可。
本發(fā)明所述步驟B中，取代反應(yīng)一般在堿性環(huán)境中進(jìn)行，同樣為了保證無(wú)水環(huán)境以便提純，需選用有機(jī)堿，以不與化合物(II)反應(yīng)的堿為優(yōu)，例如吡啶或三乙胺，反應(yīng)溫度為50℃以下，優(yōu)選-5～10℃。提供肼基或甲基肼基的原料有甲基肼、甲基硫酸肼、水合肼，或者其它可以取代醇基的肼衍生物。
另外，以有機(jī)堿作為溶劑反應(yīng)時(shí)，有固體析出，因此為了保證所有原料都參與反應(yīng)且反應(yīng)均勻，優(yōu)選將其中一種反應(yīng)物逐步加入另一反應(yīng)物中，例如將甲基肼、甲基硫酸肼、水合肼的溶液逐步滴入化合物(II)的溶液中。反應(yīng)完成后，直接減壓濃縮至干，再有機(jī)溶劑攪拌后過(guò)濾除雜，例如用乙醚洗滌多次。
本發(fā)明所述步驟C中，酸性條件以加入無(wú)機(jī)酸為優(yōu)，優(yōu)選加入30-60vol％的鹽酸溶液，轉(zhuǎn)化率高，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-78～25℃，更優(yōu)選-10～0℃。該步反應(yīng)中，所有原料溶于水，而產(chǎn)物不容易水，因此提純難度低，例如用二氯甲烷萃取獲得二氯甲烷相，濃縮后再用乙酸異丙酯攪拌洗滌過(guò)濾，之后減壓干燥，即完成提純。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明達(dá)到的以下技術(shù)效果：
(1)反應(yīng)原料非易燃易爆，無(wú)劇毒，合成路線更安全；
(2)每步反應(yīng)條件都溫和，無(wú)需高壓、惰性環(huán)境等苛刻條件；
(3)每步反應(yīng)的提純難度都較低，因此最終的轉(zhuǎn)化率高，副產(chǎn)物少；
(4)不存在甲基異構(gòu)副產(chǎn)物；
(5)反應(yīng)路線簡(jiǎn)單，僅需三步反應(yīng)。
具體實(shí)施方式
下面將結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例，僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市售購(gòu)買(mǎi)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
下文所述的化合物的簡(jiǎn)稱所對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)式如表1所示。
表1
實(shí)施例1
合成5-溴吡啶-2-甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽：
將4-溴氰基吡啶(17.6g,96.2mmol)、乙醇500ml，攪勻后置于冰鹽浴中冷卻至-5～5℃，然后充入干燥的氯化氫氣體，充15min后，繼續(xù)保溫反應(yīng)16h。減壓濃縮除去大多數(shù)溶劑且過(guò)濾沉淀物，用乙醇25ml洗滌2次，抽干，35℃減壓干燥得產(chǎn)物25.3g，收率99％，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。ESI-MS(m/z)：229[M-HCl+H]+,231[M-HCl+2H]+。反應(yīng)式如下：
實(shí)施例2
合成5-溴吡啶-2-甲亞胺酸甲酯：
將4-溴氰基吡啶(20.0g,109.3mmol)溶于無(wú)水甲醇55ml中，加入甲醇鈉(3.0g,55mmol)，回流攪拌反應(yīng)2h，冷卻析晶，抽濾，35℃減壓干燥，得產(chǎn)物15.8g，收率67.2％，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。反應(yīng)式如下式：
實(shí)施例3
5-溴吡啶-2-甲亞胺酸甲酯溴酸鹽的制備：
將4-溴氰基吡啶(15.0g,82.0mmol)、甲醇450ml，攪勻后置于冰鹽浴中冷卻至0～25℃，然后充入干燥的溴化氫氣體，充15min后，繼續(xù)保溫反應(yīng)16h。減壓濃縮除去大多數(shù)溶劑且過(guò)濾沉淀物，用甲醇25ml洗滌2次，抽干，35℃減壓干燥得產(chǎn)物24.0g，收率99％，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。反應(yīng)式如下式：
實(shí)施例4
合成5-溴吡啶-2-甲亞胺酸丁酯鹽酸鹽：
將4-溴氰基吡啶(17.6g,96.2mmol)、正丁醇500ml，攪勻后置于冰鹽浴中冷卻至-20～0℃，然后充入干燥的氯化氫氣體，充15min后，繼續(xù)保溫反應(yīng)16h。減壓濃縮除去大多數(shù)溶劑且過(guò)濾沉淀物，用乙醇25ml洗滌2次，抽干，35℃減壓干燥得產(chǎn)物28.0g，收率99％，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。反應(yīng)式如下式：
實(shí)施例5
合成5-溴吡啶-2-甲亞胺酸乙酯：
將4-溴氰基吡啶(20.0g,109.3mmol)溶于無(wú)水乙醇55ml中，加入乙醇鈉(55mmol)，回流攪拌反應(yīng)2h，冷卻析晶，抽濾，35℃減壓干燥，得產(chǎn)物16.7g，收率收率67％，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。反應(yīng)式如下式：
實(shí)施例6
合成5-溴吡啶-2-甲亞胺酸甲酯：
將4-溴氰基吡啶(20.0g,109.3mmol)溶于無(wú)水甲醇55ml中，加入甲醇鈉(109mmol)，回流攪拌反應(yīng)2h，冷卻析晶，抽濾，35℃減壓干燥，得產(chǎn)物15.9g，收率67.5％，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。
反應(yīng)式同實(shí)施例2。
實(shí)施例7-13
分別依次用實(shí)施例1-6合成的六種化合物(II)作為起始物，與肼類化合物反應(yīng)，反應(yīng)方法為：
將溶有肼類化合物的溶液，逐步滴入到溶有化合物(II)的溶液中，滴畢，攪拌反應(yīng)8h，減壓濃縮反應(yīng)溶劑，濃縮用20ml乙醚攪拌30min，過(guò)濾，濾餅抽干，35℃減壓干燥得到產(chǎn)物。
不同實(shí)施例的反應(yīng)條件如表2。
表2
如表1所示，共制備了兩種化合物(III)。
實(shí)施例7制得的化合物(III)的ESI-MS(m/z)：229[M+H]+,231[M+2H]+。
實(shí)施例8制得的化合物(III)的ESI-MS(m/z)：215[M+H]+,217[M+2H]+。
實(shí)施例9-13的產(chǎn)物的ESI-MS(m/z)與實(shí)施例7一致。
實(shí)施例14-18
采用實(shí)施例7-13所得到的兩種化合物(III)作為反應(yīng)物，在不同的反應(yīng)條件下與亞硝酸鈉在酸性條件下反應(yīng)，合成化合物(IV)。
將式(III)化合物，加入稀鹽酸，然后分批加入亞硝酸鈉，控制反應(yīng)液溫度，加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min，控制溫度，用二氯甲烷萃取(2×20ml)，合并二氯甲烷相，濃縮，然后加入乙酸異丙酯20ml，≤50℃攪拌1h，過(guò)濾，濾餅用10ml乙酸異丙酯洗滌3次，抽干，35℃減壓干燥得到產(chǎn)物。其中甲基異構(gòu)副產(chǎn)物N1未檢出。
具體反應(yīng)條件如表3。
表3
實(shí)施例14制得的化合物(IV)的1H NMR(DMSO-d6):δ8.75(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H)。
實(shí)施例15制得的化合物(IV)的1H NMR(CDCl3):δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),4.42(s,3H)。
實(shí)施例16-18的產(chǎn)物的1H NMR(CDCl3)與實(shí)施例15一致，經(jīng)鑒定均為
最后應(yīng)說(shuō)明的是：以上各實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制；盡管參照前述各實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分或者全部技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的范圍。