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吲哚[2,3?a]吡咯[3,4?c]咔唑?5,7?二酮?6?芳腙類化合物及其制備方法和在抗癌藥物中的應用與流程

文檔序號:12161719閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-芳腙類化合物,其特征在于是以醛類化合物R-CHO和6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮為原料制備而成的,其結構通式為:其中R為以下所列基團中的一種:

2.一種權利要求1所述的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-芳腙類化合物的制備方法,其特征在于具體合成步驟為:在反應容器中先加入6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮和無水乙醇,然后加入醛類化合物和乙酸,于回流條件下反應,TLC跟蹤監(jiān)測至原料反應完全,反應結束后晾至室溫,加水生成大量沉淀,抽濾,水洗,石油醚洗,柱層析分離得到橙黃色固體吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6芳腙類化合物,具體反應方程式為:

其中醛類化合物為以下所列結構中的一種:

3.根據(jù)權利要求2所述的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-芳腙類化合物的制備方法,其特征在于:所述的6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮與醛類化合物的投料摩爾比為1:2。

4.根據(jù)權利要求2所述的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6-芳腙類化合物的制備方法,其特征在于所述的6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮是由以下方法制備而成的:

(1)2,3-二氯馬來酐的合成

在反應容器中加入馬來酐,冰浴條件下加入二氯亞砜,磁力攪拌均勻,用恒壓滴液漏斗滴加吡啶,滴加完畢后,冰浴條件下繼續(xù)攪拌反應,然后撤去冰浴,油浴加熱回流,減壓蒸去殘留的二氯亞砜,得到黃色蠟狀固體,然后用甲苯進行浸取,抽濾,得黃色濾液,反復數(shù)次至固體泛白為止,合并濾液,減壓蒸去溶劑后得到粗產(chǎn)品2,3-二氯馬來酐;

(2)2,3-二氯-N-甲基馬來酰亞胺的合成

向反應容器中加入2,3-二氯馬來酐、甲胺鹽酸鹽和冰乙酸,回流條件下磁力攪拌反應,TLC跟蹤監(jiān)測至原料反應完全,溶液呈暗褐色,降至室溫后加水,以乙酸乙酯萃取,依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水清洗,減壓蒸去溶劑,得到褐色粗品,柱層析分離得到白色片狀固體2,3-二氯-N-甲基馬來酰亞胺;

(3)2,3-二(3-吲哚)-N-甲基馬來酰亞胺的合成

a溴乙烷格氏試劑的制備

N2保護下,向反應容器中加入鎂條和無水乙醚,并滴加溴乙烷,微熱引發(fā)反應后劇烈攪拌,滴加溴乙烷使溶劑保持微沸狀態(tài),滴加完畢后補加無水乙醚,回流使反應充分,得到煙灰色溴乙烷格氏試劑,

b吲哚格氏試劑的制備及2,3-二(3-吲哚)-N-甲基馬來酰亞胺的制備

先向反應容器中加入四氫呋喃、吲哚和溴乙烷格氏試劑的甲苯溶液,溶液變黑色,于40℃反應,然后加入2,3-二氯-N-甲基馬來酰亞胺的甲苯溶液,滴加完畢,溶液呈紅黑色,在回流條件下反應完全,降至室溫后加入飽和NH4Cl溶液猝滅反應,用乙酸乙酯萃取,合并有機相,減壓蒸去溶劑,柱層析分離得到紅色固體2,3-二(3-吲哚)-N-甲基馬來酰亞胺;

(4)6-甲基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮的合成

向反應容器中加入2,3-二(3-吲哚)-N-甲基馬來酰亞胺,加入丁酮使其溶解,再加入碳酸鉀和氯化銅,將反應裝置于85℃油浴鍋中反應,反應過程中TLC跟蹤監(jiān)測至原料反應完全,冷卻至室溫,抽濾,萃取,用摩爾濃度為0.1mol/L的鹽酸溶液清洗有機相,然后水洗,無水硫酸鎂干燥,減壓蒸去溶劑,得到淺黃色固體6-甲基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮;

(5)吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,6-二酸酐的合成

向反應容器中加入6-甲基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮和質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鉀溶液,磁力攪拌下于90℃油浴中回流反應,反應過程TLC跟蹤監(jiān)測至原料反應完全,降至室溫后,以摩爾濃度為2mol/L的鹽酸溶液淬滅反應,反應容器中出現(xiàn)大量黃色固體,至溶液呈中性后室溫攪拌混合均勻,抽濾,水洗,得到黃褐色固體吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,6-二酸酐;

(6)6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮的合成

向反應容器中加入吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,6-二酸酐和四氫呋喃,再滴加水合肼,于45℃的油浴中加熱,回流條件下反應,TLC跟蹤監(jiān)測至原料反應完全,減壓蒸去溶劑,加水出現(xiàn)大量黃色沉淀,抽濾,石油醚洗,得到黃色固體6-氨基-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮。

5.一種抗癌藥物組合物,其特征在于包括權利要求1所述的吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7-二酮-6芳腙類化合物或/和其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。

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