本發(fā)明屬于N雜環(huán)類化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種咪唑啉酮類化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
近年來，由于環(huán)境污染、能源短缺等各種問題，綠色合成化學(xué)越來越受到廣大化學(xué)研究者的青睞?；诰G色合成化學(xué)的原則，化學(xué)研究者們發(fā)展了越來越多的實(shí)現(xiàn)綠色合成的策略和方法，而其核心內(nèi)容就是原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好性。在綠色化學(xué)和可持續(xù)化學(xué)中，氧氣分子被認(rèn)為是一種理想的氧化劑，由于其天然存在、價格低廉和環(huán)境友好等特點(diǎn)，在學(xué)術(shù)發(fā)展以及商業(yè)生產(chǎn)等各個方面都吸引著廣大化學(xué)工作者的研究應(yīng)用。氧化是有機(jī)合成的一個重要組成部分。氧化偶聯(lián)反應(yīng)作為一種合成反應(yīng)的高效路徑，因其原子經(jīng)濟(jì)性的性質(zhì)，具備綠色合成化學(xué)的特點(diǎn)。在過去的幾十年中，過渡金屬，例如鈀，銅，銠，銥，鐵和金，催化氧化反應(yīng)已經(jīng)有著顯著的發(fā)展。而氧氣作為一種理想的氧化劑，吸引著世界各地的研究者們研究。此外，氧氣還表現(xiàn)出高的原子經(jīng)濟(jì)性。然而，以氧分子作為氧化劑的過渡金屬催化氧化反應(yīng)面臨著三個基本的挑戰(zhàn)。一、利用氧分子作為氧化劑在溫和的條件下直接氧化有機(jī)物比較困難；二、在沒有助催化劑的情況下，僅僅在氧氣的條件下無法使過渡金屬達(dá)到完全氧化；三、在氧化反應(yīng)中，化學(xué)選擇性應(yīng)該被控制。在過去的十幾年中，使用分子氧作為唯一氧化劑的過渡金屬催化氧化反應(yīng)已經(jīng)有了重大進(jìn)展。
自由基氧化偶聯(lián)反應(yīng)是一類屬于兩分子的碳?xì)浠蛘唠s氫參與的氧化偶聯(lián)反應(yīng)，不僅具有氧化偶聯(lián)反應(yīng)的特點(diǎn)，而且具有自由基反應(yīng)的優(yōu)勢。自由基氧化偶聯(lián)反應(yīng)通過底物的氧化直接實(shí)現(xiàn)自由基加成和氧化反應(yīng)的挑戰(zhàn)性很大。近年來，國內(nèi)外科學(xué)家專注于自由基氧化偶聯(lián)反應(yīng)，并做出了一系列出色的工作。Chang教授利用磺酰胺作底物，通過分子內(nèi)的C-H/N-H的氧化偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建了官能化的咔唑；拓展了一種新型C-N鍵的合成策略，解釋了醋酸碘苯引發(fā)苯環(huán)自由基的過程，并研究了其反應(yīng)機(jī)理，此外，發(fā)展了甲苯與酰胺分子間的氧化偶聯(lián)反應(yīng)，合成了多取代基團(tuán)的酰胺，實(shí)現(xiàn)了利用醋酸碘苯引發(fā)甲苯的芐基自由基與酰胺發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)制備多官能化的酰胺。MacMillan教授利用簡單高效的催化劑催化飽和醛酮生成α位和β位的自由基，使其與親核試劑發(fā)生氧化偶聯(lián)反應(yīng)合成了一系列的酮、酰胺、烯烴等化合物，并研究了該自由基氧化偶聯(lián)的反應(yīng)歷程和反應(yīng)機(jī)理。中國人民大學(xué)李志平教授發(fā)展了一種新型過渡金屬催化C-H鍵活化策略，成功實(shí)現(xiàn)了胺、1, 3-二羰基化合物等簡單芳烴的Csp3-H鍵活化反應(yīng)，為具有重要應(yīng)用價值的酰胺、多官能化的雙羰基化合物和呋喃類衍生物的合成提供了一種簡潔、高效的方法。武漢大學(xué)雷愛文教授利用自由基氧化偶聯(lián)反應(yīng)合成了多官能化烯烴、呋喃、α, β-不飽和酮、砜酮等化合物，并且運(yùn)用順磁、在線紅外、同步輻射等手段對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入的研究，闡釋了自由基氧化偶聯(lián)的反應(yīng)歷程。湖南大學(xué)李金恒教授在官能化氧化吲哚喹啉的合成方面做了深入的研究，實(shí)現(xiàn)了通過自由基氧化偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建一系列含氮化合物。此外，國內(nèi)外其他研究小組也在自由基的氧化偶聯(lián)反應(yīng)中做出了許多有益的探索。
目前在自由基氧化偶聯(lián)反應(yīng)中的報道較多，而利用自由基和自由基受體的性質(zhì)進(jìn)行選擇性的氧化偶聯(lián)反應(yīng)的報道卻很少，并且對該類型反應(yīng)的研究僅僅局限在一些簡單的自由基氧化偶聯(lián)反應(yīng)層面，對深層次的化學(xué)問題，如：綠色、安全、高效的自由基引發(fā)方式、自由基化學(xué)區(qū)域反應(yīng)選擇性和推動力的科學(xué)規(guī)律等問題卻很少涉及。而在完成自由基氧化偶聯(lián)反應(yīng)的同時，如何在一個溫和的條件下，僅僅運(yùn)用一些簡單的反應(yīng)物，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的原子經(jīng)濟(jì)性合成始終是化學(xué)工作者們追求的目標(biāo)。
氧化偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)筑碳雜環(huán)化合物和氮雜環(huán)化合物的重要辦法之一。其中含氮分子參加的親核試劑的氧化反應(yīng)是形成雜環(huán)化合物（例如苯并吡嗪、喹啉和惡唑化合物等）的重要路徑。這些雜環(huán)化合物廣泛在于天然產(chǎn)物中存在，是許多具有生理活性的天然藥物和化合物的基本骨架，也是合成某些功能材料的重要原料，近年來含氮化合物合成的新策略一直是催化化學(xué)和藥物化學(xué)的研究熱點(diǎn)。目前針對非貴金屬催化下含氮雜環(huán)化合物的氧化串聯(lián)偶聯(lián)反應(yīng)的研究的報道是比較少的。因此，以官能化的苯并吡嗪、喹啉和炔酮等雜環(huán)化合物分子為底物，在非貴金屬催化下雜環(huán)化合物的自由基氧化串聯(lián)反應(yīng)方面存在巨大的研究空間。因而，探討含氮雜環(huán)化合物的合成方法以彌補(bǔ)現(xiàn)有的各種方法的局限與不足依然廣大化學(xué)研究者們的一項長期而艱巨的任務(wù)。
咪唑啉酮類化合物廣泛的存在于醫(yī)藥、農(nóng)藥、天然產(chǎn)物和有機(jī)功能材料之中。作為一種有機(jī)合成化學(xué)的中間體，它在各個方面起著關(guān)鍵的作用。因此，很多化學(xué)家都努力于開發(fā)新的咪唑啉酮類化合物的高效合成途徑。近年來，越來越多的合成咪唑啉酮類化合物的新方法被報道出來[17]。然而，目前很多合成路徑受到各種條件的限制。例如，需要更多的步驟來合成反應(yīng)原料，大量的催化劑，當(dāng)量的氧化劑，不被期望的廢棄物的產(chǎn)生，以及相對復(fù)雜苛刻的反應(yīng)條件。因此，開發(fā)一種更加溫和、方便、高效的合成咪唑啉酮類化合物的方法，依然是廣大化學(xué)工作者的努力的方向。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種反應(yīng)條件溫和、選擇性好、適用范圍廣且成本低廉的咪唑啉酮類化合物的合成方法。
本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種咪唑啉酮類化合物的合成方法，其特征在于：以查耳酮類化合物、4-乙基吡啶和氯乙酸乙酯為反應(yīng)原料，以N,N-二甲基甲酰胺為有機(jī)溶劑，以乙酰丙酮銅(II)為催化劑，以氧氣為氧化劑，在反應(yīng)容器中于120-160℃恒溫攪拌反應(yīng)制得咪唑啉酮類化合物，該合成方法中的反應(yīng)方程式為：
，
其中Ar1為苯基或?qū)β缺交?，Ar2為苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對氯苯基或?qū)Ψ交?/p>
進(jìn)一步優(yōu)選，所述的查耳酮類化合物、4-乙基吡啶、氯乙酸乙酯與乙酰丙酮銅(II)的投料摩爾比為1:4:2:0.3。
進(jìn)一步優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑的用量為1mmol查耳酮類化合物對應(yīng)N,N-二甲基甲酰胺的體積為10mL。
進(jìn)一步優(yōu)選，反應(yīng)溫度優(yōu)選為140℃。
進(jìn)一步優(yōu)選，所述的咪唑啉酮類化合物的合成方法的具體合成過程為：在氧氣氣氛下，將2mmol 4-乙基吡啶、1mmol氯乙酸乙酯、0.5mmol查耳酮類化合物、0.15mmol乙酰丙酮銅(II)和5mL N,N-二甲基甲酰胺依次加入到Schlenk反應(yīng)管中，在140℃的油浴中恒溫攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，用30mL乙酸乙酯將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移出來，加入30mL蒸餾水萃取5次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去乙酸乙酯，再經(jīng)硅膠柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果：本發(fā)明用簡單的查耳酮類化合物、4-乙基吡啶和氯乙酸乙酯作為反應(yīng)底物，用環(huán)境友好的氧氣作為唯一的氧化劑，用高效綠色的乙酰丙酮銅(II)作為催化劑促進(jìn)氧化偶聯(lián)反應(yīng)，設(shè)計了一個簡便綠色的合成路線，合成了一系列咪唑啉酮類化合物。該合成方法不僅避開了使用傳統(tǒng)的貴金屬鈀催化劑和有毒的膦配體，并且易于構(gòu)建，普適性較高，反應(yīng)簡便高效。該方法可以在溫和的條件下直接構(gòu)建咪唑啉酮類衍合物，符合原子經(jīng)濟(jì)性以及環(huán)境友好等要求。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1-9
在氧氣氣氛下，將2mmol 4-乙基吡啶2、1mmol氯乙酸乙酯、0.5mmol查耳酮類化合物1、0.15mmol乙酰丙酮銅(II)和5mL N,N-二甲基甲酰胺依次加入到Schlenk反應(yīng)管中，在140℃的油浴中恒溫攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，用30mL乙酸乙酯將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移出來，加入30mL蒸餾水萃取5次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去乙酸乙酯，再經(jīng)硅膠柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物4a-4j。
本實(shí)施例1-9研究了多種苯環(huán)對位被吸電子基和供電子基取代的查耳酮和4-乙基吡啶的反應(yīng)。根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)對烷基、甲氧基、氟代、氯代等取代基均有廣泛的底物適應(yīng)性，均得到了高產(chǎn)率的對應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。通過對比可以看出，當(dāng)查耳酮Ar2苯環(huán)上的對位被甲基、甲氧基或氟取代時，反應(yīng)在最優(yōu)條件下具有較高的產(chǎn)率。
本發(fā)明直接用環(huán)境友好的氧氣作為唯一氧化劑，利用簡單的查耳酮和吡啶作為底物，用高效綠色的乙酰丙酮銅(II)作為催化劑促進(jìn)氧化偶聯(lián)反應(yīng)，合成了7-乙酰吲嗪類N雜環(huán)化合物。此反應(yīng)方法簡便，底物簡單易得，并且符合環(huán)境友好型和原子經(jīng)濟(jì)性等觀點(diǎn)，這種高效簡單的方法能為此后合成相應(yīng)的咪唑啉酮類衍生物提供有效的幫助。
合成化合物的波譜數(shù)據(jù)
Ethyl-7-acetyl-1-benzoyl-2-phenylindolizine-3-carboxylate 4a
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64-9.60 (m, 1H), 8.65-8.61 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.19-7.05 (m, 8H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.0, 192.8, 161.6, 139.1, 138.9, 137.0, 133.7, 132.9, 131.8, 130.8, 129.3, 127.7, 127.6, 127.4, 127.0, 121.2, 117.9, 114.6, 111.9, 60.5, 26.1, 13.6. HRMS calculated for C26H21NNaO4: 434.1365, found: 434.1363。
Ethyl-7-acetyl-1-benzoyl-2-(p-tolyl)indolizine-3-carboxylate 4b
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.02 (t, J= 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.9, 192.8, 161.6, 139.3, 138.9, 137.0, 136.9, 132.7, 131.6, 130.8, 130.6, 129.3, 127.7, 127.6, 127.5, 121.1, 117.9, 114.5, 111.8, 60.5, 26.0, 21.1, 13.7. HRMS calculated for C27H23NNaO4: 448.1522, found: 448.1519。
Ethyl-7-acetyl-1-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)indolizine-3-carboxylate 4c
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.11- 7.03 (m, 4H), 6.66-6.62 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.65 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.0, 192.9, 161.6, 159.0, 138.9, 138.8, 137.0, 132.8, 132.2, 131.7, 129.3, 127.7, 127.6, 125.9, 121.1, 117.9, 114.4, 112.6, 111.8, 60.5, 55.2, 26.1, 13.8. HRMS calculated for C27H23NNaO5: 464.1467, found: 464.1468。
Ethyl-7-acetyl-1-benzoyl-2-(4-chlorophenyl)indolizine-3-carboxylate 4d
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.8, 192.5, 161.3, 138.9, 137.7, 137.0, 133.5, 133.1, 132.3, 132.1, 131.9, 129.2, 127.9, 127.6, 127.2, 121.2, 117.8, 114.5, 112.1, 60.7, 26.0, 13.7. HRMS calculated for C26H20ClNNaO4: 468.0978, found: 468.0873。
Ethyl-7-acetyl-1-benzoyl-2-(4-fluorophenyl)indolizine-3-carboxylate 4e
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 4H), 6.82-6.75 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.8, 192.6, 163.4, 161.4, 161.0, 138.9, 137.9, 137.0, 133.0, 132.5, 132.5, 131.9, 129.8, 129.7, 129.2, 127.8, 127.6, 121.1, 117.9, 114.6, 114.1, 113.9, 112.0, 60.6, 26.0, 13.7. HRMS calculated for C26H20FNNaO3: 452.1267, found: 452.1269。
Ethyl-7-acetyl-1-(4-chlorobenzoyl)-2-phenylindolizine-3-carboxylate 4f
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65-9.61 (m, 1H), 8.73-8.69 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 5H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.9, 191.5, 161.5, 138.9, 137.8, 137.2, 137.2, 133.5, 133.2, 130.9, 130.6, 127.8, 127.6, 127.5, 127.1, 121.1, 117.4, 114.5, 112.2, 60.6, 26.1, 13.6. HRMS calculated for C26H20ClNNaO4: 468.0977, found: 468.0873。
Ethyl-7-acetyl-1-(4-chlorobenzoyl)-2-(p-tolyl)indolizine-3-carboxylate 4g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.17 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.9, 191.6, 161.5, 139.2, 137.7, 137.5, 137.3, 137.2, 133.2, 130.9, 130.6, 130.4, 127.8, 127.8, 127.6, 121.1, 117.4, 114.5, 112.1, 60.6, 26.1, 21.1, 13.7. HRMS calculated for C27H22ClNNaO4: 482.1134, found: 482.1130。
Ethyl-7-acetyl-1-(4-chlorobenzoyl)-2-(4-methoxyphenyl)indolizine-3-carboxylate 4h
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.63-9.58 (m, 1H), 8.72-8.68 (m, 1H), 7.56 (dd,J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.9, 191.6, 161.5, 159.2, 138.8, 137.6, 137.2, 137.2, 133.1, 132.3, 130.6, 127.8, 127.6, 125.6, 121.0, 117.3, 114.4, 112.7, 112.1, 60.6, 55.4, 26.1, 13.8. HRMS calculated for C27H22ClNNaO5: 498.1082, found: 498.1079。
Ethyl-7-acetyl-1-(4-chlorobenzoyl)-2-(4-fluorophenyl)indolizine-3-carboxylate 4j
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 4H), 6.83 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ195.7, 191.2, 163.6, 161.3, 161.1, 138.1, 137.7, 137.2, 137.1, 133.3, 132.6, 132.5, 130.5, 129.6, 129.6, 128.0, 127.7, 120.9, 117.5, 114.6, 114.2, 114.0, 112.3, 60.7, 26.1, 13.7. HRMS calculated for C26H19ClFNNaO4: 486.0882, found: 486.0879。
以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。