本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，具體涉及到一種苯乙酸類化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

苯乙酸是抗生素類藥物青霉素發(fā)酵的重要前體物質(zhì)，青霉素以低毒、效果好、價(jià)格低的優(yōu)勢獨(dú)領(lǐng)整個(gè)市場，目前無法用其他藥品取代青霉素。在醫(yī)學(xué)、農(nóng)藥、香料和材料領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用。同時(shí)還被作為起始原料或中間體合成藥物，對藥物新陳代謝的穩(wěn)定性、生物利用度和生物活性有一定的影響，隨著技術(shù)的發(fā)展苯乙酸將在生物、農(nóng)業(yè)、食品、香料等方面具有重要的應(yīng)用前景。

對甲氧基苯乙酸是合成新一代抗抑郁藥文發(fā)拉新(Venlafaxine)的中間體，也是合成葛根素、異黃酮類等多種心血管藥物的關(guān)鍵性中間體。

鄰氯苯乙酸作為取代苯乙酸的一種化合物，可用作香料、殺蟲菌劑和植物生長激素；作為有機(jī)合成中間體，可用來生產(chǎn)青霉素藥物、光譜有機(jī)磷殺蟲劑和除草劑等。

對氯苯乙酸、對三氟甲基苯乙酸、2,4,5-三氟苯乙酸、對硝基苯乙酸等都是重要的醫(yī)藥中間體。

苯乙酸類化合物的制備主要方法有：

1)氰芐水解法有叫氰化鈉法，是苯乙酸類產(chǎn)品的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法，由于氰化鈉和苯乙腈均是劇毒物，對操作人員和環(huán)境的危害很大，是難以治理的污染源，因此該方法正處于淘汰過程中。

2)苯乙胺水解法，由于苯乙烯與氨水、硫磺反應(yīng)副產(chǎn)物2-苯乙硫醇?xì)馕镀娉?，污染環(huán)境，限制了該法的應(yīng)用。

3)電化學(xué)法，由于它所采用的溶劑、支持電解質(zhì)、金屬鎂、鋁等價(jià)格都比較昂貴，而且還存在著點(diǎn)激活的電極和溶劑的副反應(yīng)，綜合成本高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種苯乙酸類化合物的制備方法，包括以下步驟：

以芐氯類化合物在助劑條件下羰基化；

經(jīng)過羰基化后調(diào)PH值得到苯乙酸類化合物。

上述的制備方法，其中，所述以芐氯類化合物在助劑條件下羰基化的步驟包括：

將正丁醇在助劑條件下通過CO進(jìn)行置換，然后加入氫氧化鈉溶液；

在上述加入氫氧化鈉溶液后加入芐氯類化合物，在助劑條件下羰基化。

上述的制備方法，其中，所述經(jīng)過羰基化后調(diào)PH值得到苯乙酸類化合物的步驟包括：

將經(jīng)過羰基化后得到的有機(jī)相用水洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH，降溫抽濾干燥得到苯乙酸類化合物。

上述的制備方法，其中，所述芐氯類化合物為對甲氧基芐氯、4-氯芐氯、鄰氯芐氯、4-苯基芐氯、4-三氟甲基芐氯、4-硝基芐氯、2-甲基芐氯、3-甲基芐氯、4-甲基芐氯、2,4,5-三氟芐氯中的任一種。

上述的制備方法，其中，所述助劑包括催化劑。

上述的制備方法，其中，所述催化劑為氯化鈷、草酸鈷、醋酸鈷、硫酸鈷、硝酸鈷中的至少一種。

上述的制備方法，其中，所述芐氯類化合物的結(jié)構(gòu)式為：所述苯乙酸類化合物的結(jié)構(gòu)式為：其中R為對甲氧基、鄰氯、4-氯、4-苯基、4-三氟甲基、4-硝基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2,4,5-三氟中的任一種。

上述的制備方法，其中，苯乙酸類化合物的合成路線為：

其中：R為對甲氧基、鄰氯、4-氯、4-苯基、4-三氟甲基、4-硝基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2,4,5-三氟中的任一種，其中Cat.為催化劑。

上述的制備方法，其中，包括以下步驟：

向高壓釜中加入正丁醇和催化劑，通過CO進(jìn)行置換后調(diào)整壓力到0.01MPa-0.5MPa，升溫至20-80℃保溫反應(yīng)0.5-4小時(shí)；

泄壓降溫加入氫氧化鈉和水，通CO調(diào)整壓力到0.01MPa-0.5MPa，升溫至20-80℃，緩慢分批加入芐氯類化合物，加完后保溫反應(yīng)5-24小時(shí)；

降溫泄壓后靜置分層，其中有機(jī)相用水洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH到1-4，降溫抽濾干燥得苯乙酸類化合物。

本發(fā)明具有以下有益效果：1、合成步驟簡單，反應(yīng)條件溫和，而且原料來源方便、便宜；2、對環(huán)境親和、沒有危害，環(huán)境污染大大減輕；3、本發(fā)明通過控制反應(yīng)條件，提高轉(zhuǎn)化率，得到較高純度的產(chǎn)品(GC＞99％)，收率為90％。

具體實(shí)施方式

在下文的描述中，給出了大量具體的細(xì)節(jié)以便提供對本發(fā)明更為徹底的理解。然而，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，本發(fā)明可以無需一個(gè)或多個(gè)這些細(xì)節(jié)而得以實(shí)施。在其他的例子中，為了避免與本發(fā)明發(fā)生混淆，對于本領(lǐng)域公知的一些技術(shù)特征未進(jìn)行描述。

為了徹底理解本發(fā)明，將在下列的描述中提出詳細(xì)的步驟以及詳細(xì)的結(jié)構(gòu)，以便闡釋本發(fā)明的技術(shù)方案。本發(fā)明的較佳實(shí)施例詳細(xì)描述如下，然而除了這些詳細(xì)描述外，本發(fā)明還可以具有其他實(shí)施方式。

本發(fā)明提供了一種苯乙酸類化合物的制備方法，包括：

步驟S1：以芐氯類化合物在助劑條件下羰基化，其中具體包括，步驟S1a：將正丁醇在助劑條件下通過CO進(jìn)行置換，可以實(shí)現(xiàn)將反應(yīng)溶液中的其他雜質(zhì)氣體置換出來，形成含有CO環(huán)境的反應(yīng)溶液，然后加入氫氧化鈉溶液；步驟S1b：在上述加入氫氧化鈉溶液后加入芐氯類化合物，在助劑條件下羰基化。

步驟S2：經(jīng)過羰基化后調(diào)PH值得到苯乙酸類化合物，進(jìn)一步，經(jīng)過羰基化后降溫泄壓靜置分層，有機(jī)相用水洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH，降溫抽濾干燥得產(chǎn)品。

在本發(fā)明一可選的實(shí)施例中，芐氯類化合物為對甲氧基芐氯、4-氯芐氯、鄰氯芐氯、4-苯基芐氯、4-三氟甲基芐氯、4-硝基芐氯、2-甲基芐氯、3-甲基芐氯、4-甲基芐氯、2,4,5-三氟芐氯中的任一種，但是不限于上述的芐氯類化合物。

在本發(fā)明一可選的實(shí)施例中，助劑包括催化劑，進(jìn)一步，催化劑為氯化鈷、草酸鈷、醋酸鈷、硫酸鈷、硝酸鈷中的至少一種，也就是說可以為單一的催化劑，也可以為兩種以上催化劑的組合，也可以其他含鈷的化合物。

在本發(fā)明一可選的實(shí)施例中，芐氯類化合物的結(jié)構(gòu)式為：苯乙酸類化合物的結(jié)構(gòu)式為：其中R為對甲氧基、鄰氯、4-氯、4-苯基、4-三氟甲基、4-硝基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2,4,5-三氟中的任一種，或者為其他的取代基。

在本發(fā)明一可選的實(shí)施例中，苯乙酸類化合物的合成路線為：

其中：R為對甲氧基、鄰氯、4-氯、4-苯基、4-三氟甲基、4-硝基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2,4,5-三氟中的任一種，其中Cat.為催化劑。

以下對本發(fā)明的方法舉出具體的實(shí)施例，來進(jìn)一步闡述本發(fā)明。

實(shí)施例1

以合成對甲氧基苯乙酸為例：

向3000L高壓釜中加入正丁醇1000kg和氯化鈷0.5kg，CO置換后調(diào)整壓力為0.01MPa，升溫至20℃保溫反應(yīng)0.5小時(shí)。泄壓降溫加入氫氧化鈉100kg和水500kg，通CO調(diào)整壓力為0.01MPa，升溫至20℃，緩慢緩慢分批加入對甲氧基芐氯200kg，加完后保溫反應(yīng)5小時(shí)。

降溫泄壓后靜置分層，有機(jī)相用水330kg×2洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH為1，降溫抽濾干燥得產(chǎn)品，收率為91.2％，純度為99.5％。

實(shí)施例2

以合成對甲氧基苯乙酸為例：

向3000L高壓釜中加入正丁醇1000kg和草酸鈷1kg，CO置換后調(diào)整壓力為0.1MPa，升溫至30℃保溫反應(yīng)1小時(shí)。泄壓降溫加入氫氧化鈉150kg和水700kg，通CO調(diào)整壓力為0.3MPa，升溫至30℃，緩慢緩慢分批加入對甲氧基芐氯260kg，加完后保溫反應(yīng)8小時(shí)。

降溫泄壓后靜置分層，有機(jī)相用水400kg×2洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH為2，降溫抽濾干燥得產(chǎn)品，收率為91.6％，純度為99.4％。

實(shí)施例3

以合成對甲氧基苯乙酸為例：

向3000L高壓釜中加入正丁醇1200kg和醋酸鈷1.5kg，CO置換后調(diào)整壓力為0.3MPa，升溫至40℃保溫反應(yīng)2小時(shí)。泄壓降溫加入氫氧化鈉200kg和水800kg，通CO調(diào)整壓力為0.3MPa，升溫至40℃，緩慢緩慢分批加入對甲氧基芐氯300kg，加完后保溫反應(yīng)12小時(shí)。

降溫泄壓后靜置分層，有機(jī)相用水400kg×2洗，也就說用水兩次清洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH為3，降溫抽濾干燥得產(chǎn)品，收率為92.6％，純度為99.6％。

實(shí)施例4

以合成對甲氧基苯乙酸為例：

向3000L高壓釜中加入正丁醇1400kg和硫酸鈷3kg，CO置換后調(diào)整壓力為0.5MPa，升溫至80℃保溫反應(yīng)4小時(shí)。泄壓降溫加入氫氧化鈉300kg和水1000kg，通CO調(diào)整壓力為0.5MPa，升溫至80℃，緩慢緩慢分批加入對甲氧基芐氯400kg，加完后保溫反應(yīng)24小時(shí)。

降溫泄壓后靜置分層，有機(jī)相用水400kg×2洗，也就說用水兩次清洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH為4，降溫抽濾干燥得產(chǎn)品，收率為93.6％，純度為99.6％。

實(shí)施例5

以合成鄰氯苯乙酸為例：

向3000L高壓釜中加入正丁醇1100kg和氯化鈷0.6kg，CO置換后調(diào)整壓力為0.05MPa，升溫至25℃保溫反應(yīng)0.8小時(shí)。泄壓降溫加入氫氧化鈉120kg和水600kg，通CO調(diào)整壓力為0.08MPa，升溫至25℃，緩慢緩慢分批加入鄰氯芐氯260kg，加完后保溫反應(yīng)7小時(shí)。

降溫泄壓后靜置分層，有機(jī)相用水380kg×2洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH為1.5，降溫抽濾干燥得產(chǎn)品，收率為92.2％，純度為99.5％。

實(shí)施例6

以合成鄰氯苯乙酸為例：

向3000L高壓釜中加入正丁醇1000kg和氯化鈷0.6kg、草酸鈷1kg，CO置換后調(diào)整壓力為0.3MPa，升溫至30℃保溫反應(yīng)3小時(shí)。泄壓降溫加入氫氧化鈉200kg和水1000kg，通CO調(diào)整壓力為0.3MPa，升溫至30℃，緩慢緩慢分批加入鄰氯芐氯360kg，加完后保溫反應(yīng)10小時(shí)。

降溫泄壓后靜置分層，有機(jī)相用水400kg×2洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH為2，降溫抽濾干燥得產(chǎn)品，收率為92.6％，純度為99.6％。

實(shí)施例7

以合成鄰氯苯乙酸為例：

向3000L高壓釜中加入正丁醇1200kg和硝酸鈷0.2、醋酸鈷1.5kg，CO置換后調(diào)整壓力為0.5MPa，升溫至40℃保溫反應(yīng)2小時(shí)。泄壓降溫加入氫氧化鈉200kg和水800kg，通CO調(diào)整壓力為0.3MPa，升溫至40℃，緩慢緩慢分批加入鄰氯芐氯300kg，加完后保溫反應(yīng)12小時(shí)。

降溫泄壓后靜置分層，有機(jī)相用水400kg×2洗，也就說用水兩次清洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH為3，降溫抽濾干燥得產(chǎn)品，收率為93.7％，純度為99.6％。

實(shí)施例8

以合成鄰氯苯乙酸為例：

向3000L高壓釜中加入正丁醇1400kg和硫酸鈷2kg、氯化鈷1kg，CO置換后調(diào)整壓力為0.45MPa，升溫至70℃保溫反應(yīng)4小時(shí)。泄壓降溫加入氫氧化鈉300kg和水1000kg，通CO調(diào)整壓力為0.5MPa，升溫至80℃，緩慢緩慢分批加入鄰氯芐氯400kg，加完后保溫反應(yīng)24小時(shí)。

降溫泄壓后靜置分層，有機(jī)相用水400kg×2洗，也就說用水兩次清洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH為4，降溫抽濾干燥得產(chǎn)品，收率為93.6％，純度為99.6％。

實(shí)施例9

以合成4-氯苯乙酸為例：

向3000L高壓釜中加入正丁醇1400kg和氯化鈷0.5kg，CO置換后調(diào)整壓力為0.01MPa，升溫至35℃保溫反應(yīng)3小時(shí)。泄壓降溫加入氫氧化鈉100kg和水500kg，通CO調(diào)整壓力為0.01MPa，升溫至20℃，緩慢緩慢分批加入4-氯芐氯200kg，加完后保溫反應(yīng)5小時(shí)。

降溫泄壓后靜置分層，有機(jī)相用水330kg×2洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH為1，降溫抽濾干燥得產(chǎn)品，收率為93.2％，純度為99.5％。

實(shí)施例10

以合成4-氯苯乙酸為例：

向3000L高壓釜中加入正丁醇1000kg和、氯化鈷0.5kg、草酸鈷1kg，CO置換后調(diào)整壓力為0.4MPa，升溫至30℃保溫反應(yīng)1小時(shí)。泄壓降溫加入氫氧化鈉150kg和水700kg，通CO調(diào)整壓力為0.3MPa，升溫至30℃，緩慢緩慢分批加入4-氯芐氯260kg，加完后保溫反應(yīng)8小時(shí)。

降溫泄壓后靜置分層，有機(jī)相用水400kg×2洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH為2，降溫抽濾干燥得產(chǎn)品，收率為91.8％，純度為99.4％。

實(shí)施例11

以合成4-氯苯乙酸為例：

向3000L高壓釜中加入正丁醇1200kg和醋酸鈷1.5kg，CO置換后調(diào)整壓力為0.3MPa，升溫至40℃保溫反應(yīng)2小時(shí)。泄壓降溫加入氫氧化鈉200kg和水800kg，通CO調(diào)整壓力為0.3MPa，升溫至40℃，緩慢緩慢分批加入4-氯芐氯300kg，加完后保溫反應(yīng)12小時(shí)。

降溫泄壓后靜置分層，有機(jī)相用水400kg×2洗，也就說用水兩次清洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH為3，降溫抽濾干燥得產(chǎn)品，收率為92.6％，純度為99.6％。

實(shí)施例12

以合成4-氯苯乙酸為例：

向3000L高壓釜中加入正丁醇1400kg和硫酸鈷3kg，CO置換后調(diào)整壓力為0.5MPa，升溫至80℃保溫反應(yīng)4小時(shí)。泄壓降溫加入氫氧化鈉300kg和水1000kg，通CO調(diào)整壓力為0.5MPa，升溫至80℃，緩慢緩慢分批加入4-氯芐氯400kg，加完后保溫反應(yīng)24小時(shí)。

降溫泄壓后靜置分層，有機(jī)相用水400kg×2洗，也就說用水兩次清洗，收集水相，濃縮，用濃鹽酸調(diào)整PH為4，降溫抽濾干燥得產(chǎn)品，收率為93.6％，純度為99.6％。

上述的實(shí)施例中，只舉出了合成對甲氧基苯乙酸、4-氯苯乙酸和鄰氯苯乙酸為具體的實(shí)施例，但是還可以包括以間氯芐氯、4-苯基芐氯、4-三氟甲基芐氯、4-硝基芐氯、2-甲基芐氯、3-甲基芐氯、4-甲基芐氯、2,4,5-三氟芐氯為單體來合成對應(yīng)的苯乙酸類化合物。

在上述的實(shí)施例中，催化劑留在有機(jī)相中，可以在后續(xù)反應(yīng)中直接利用，不會(huì)產(chǎn)生浪費(fèi)，以及具體的催化劑補(bǔ)加量為：只需補(bǔ)加有機(jī)相量的一半即可。

以上對本發(fā)明的較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述特定實(shí)施方式，其中未盡詳細(xì)描述的設(shè)備和結(jié)構(gòu)應(yīng)該理解為用本領(lǐng)域中的普通方式予以實(shí)施；任何熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍情況下，都可利用上述揭示的方法和技術(shù)內(nèi)容對本發(fā)明技術(shù)方案做出許多可能的變動(dòng)和修飾，或修改為等同變化的等效實(shí)施例，這并不影響本發(fā)明的實(shí)質(zhì)內(nèi)容。因此，凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所做的任何簡單修改、等同變化及修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案保護(hù)的范圍內(nèi)。