本發(fā)明涉及一種手性醇的合成以及拆分方法，尤其涉及一種鄰叔丁基環(huán)己醇的合成以及動(dòng)力學(xué)拆分和動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分方法。

背景技術(shù)：

鄰叔丁基環(huán)己醇是一種具有光學(xué)活性中心的手性醇類(lèi)化合物。目前以報(bào)道的鄰叔丁基環(huán)己醇的合成方法，一種是以鄰叔丁基苯酚為原料，在催化劑鎳的作用下，將苯環(huán)加氫還原得鄰叔丁基環(huán)己醇（Tert-butyl cyclohexanol and its preparation method，F(xiàn)aming Zhuanli Shenqing, 103570500, 12 Feb 2014；Method for synthesizing o-(tert-butyl)cyclohexyl acetate flavor，F(xiàn)aming Zhuanli Shenqing, 103193638, 10 Jul 2013）；這種方法存在所需反應(yīng)溫度高以及加氫壓力高的問(wèn)題，操作存在較大的安全風(fēng)險(xiǎn)。

另一種方法是以鄰叔丁基環(huán)己酮為原料，在一系列結(jié)構(gòu)復(fù)雜的配合物的催化下將羰基進(jìn)行還原，得鄰叔丁基環(huán)己醇（Biocatalytic reduction of selected cyclohexanones，International Journal of ChemTech Research, 3(4), 1835-1839; 2011；Selective reduction of organic compounds with Al-trifluoromethanesulfonyldiisobutylalane. Comparison of its reactivity with Al-methanesulfonyldiisobutylalane，Bulletin of the Korean Chemical Society, 32(1), 219-224; 2011；Selective reduction of organic compounds with Al-methanesulfonyldiisobutylalane，Bulletin of the Korean Chemical Society, 31(4), 840-844; 2010）；這種方法存在催化劑來(lái)源少價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)。

而關(guān)于鄰叔丁基環(huán)己醇的異構(gòu)體的獲取方式多為不對(duì)合成法（The temperature dependence of the diastereoselective reduction of 2-t-butylcyclohexanone with diisobutylaluminum-2,6-di-t-butyl-4-methylphenoxide，Tetrahedron, 50(23), 6819-24; 1994；Raney Ni-Al alloy-mediated reduction of alkylated phenols in water，Journal of Chemical Research, (1), 5-7; 2009）；這種方法所得產(chǎn)物，其光學(xué)純度很難達(dá)到99%以上。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了進(jìn)一步研究鄰叔丁基環(huán)己醇的合成以及拆分，本發(fā)明以鄰叔丁基環(huán)己酮為原料，經(jīng)氫化試劑還原得鄰叔丁基環(huán)己醇，再進(jìn)行動(dòng)力學(xué)或動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分得(1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇以及(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇。具體實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下：

1）冰浴條件下，以醇為溶劑，按一定比例加入原料鄰叔丁基環(huán)己酮、硼氫化鈉，保持低溫條件進(jìn)行反應(yīng)，得鄰叔丁基環(huán)己醇；

2）在有機(jī)溶劑甲苯中，以步驟1)所得鄰叔丁基環(huán)己醇為原料，按一定比例加入?；w、脂肪酶，在一定的溫度下進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，得 (1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的?；衔镆约?1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇；過(guò)濾、濃縮、過(guò)柱得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的?；衔镆约?1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇純品；

3）在有機(jī)溶劑甲苯中，以步驟1)所得鄰叔丁基環(huán)己醇為原料，按一定比例加入?；w、脂肪酶、消旋催化劑，在一定的溫度下進(jìn)行動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，得 (1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的?；衔?，過(guò)柱純化待用；

3）將步驟2）或步驟3）所得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的?；衔锛尤氲桨匆欢ū壤渲频乃臍溥秽c氫氧化鋰的混合溶液中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜進(jìn)行反應(yīng)，檢測(cè)檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)柱純化可得純品(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇，最終產(chǎn)品的光學(xué)純度可以達(dá)99%以上；

以上操作所述步驟2）及步驟3）中所述的?；w為對(duì)氯苯酚乙酸酯，其加入量與原料鄰叔丁基環(huán)己醇的當(dāng)量比為1:1.0~1.5；步驟2）及步驟3）中所述的脂肪酶為熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，其加入量為原料鄰叔丁基環(huán)己醇質(zhì)量的1%~10%；步驟3）中所述的消旋催化劑為固體超強(qiáng)酸SO42-_Fe2O3，其加入量為原料鄰叔丁基環(huán)己醇質(zhì)量的5%~20%。

本發(fā)明以鄰叔丁基環(huán)己酮為原料經(jīng)氫化還原、動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分得鄰叔丁基環(huán)己醇以及它的兩種醇的異構(gòu)體。本方法具備操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度好等特點(diǎn)，在鄰叔丁基環(huán)己醇的制備以及拆分研究中具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1）冰浴條件下，于單口燒瓶?jī)?nèi)加入200ml無(wú)水甲醇，15.4g鄰叔丁基環(huán)己酮，攪拌待體系降至0℃后，加入11.3g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應(yīng)4h，點(diǎn)板檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、濃縮后可得鄰叔丁基環(huán)己醇15.19g，收率為97.4%。

2）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以200ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入60ml甲苯、15.6g的鄰叔丁基環(huán)己醇、9.0g對(duì)氯苯酚乙酸酯、1.0g熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，投料完畢，升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)，6小時(shí)后，檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己醇轉(zhuǎn)化率達(dá)50%，體系中(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇消失，轉(zhuǎn)化為(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔铮粚⒎磻?yīng)后的溶液冷卻、過(guò)濾、濃縮，得含有(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔镆约?1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇混合物的粗品，過(guò)柱可得(1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇7.66g，S構(gòu)型收率為49.1%，得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?.69g，收率為49.0%。

3）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以200ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入60ml甲苯、15.6g的鄰叔丁基環(huán)己醇、18.0g對(duì)氯苯酚乙酸酯、1.0g熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK、3g固體超強(qiáng)酸SO42-_Fe2O3，投料完畢，升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)，12小時(shí)后，檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己醇消失，轉(zhuǎn)化為(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙酰化合物；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過(guò)濾、濃縮、過(guò)柱可得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?9.09g，收率為96.4%。

4）取步驟2）或步驟3中所得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?g加入到150ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰9g，室溫?cái)嚢柽M(jìn)行反應(yīng)24小時(shí)，點(diǎn)板檢測(cè)(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔稂c(diǎn)消失時(shí)停止反應(yīng)；加入150ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對(duì)剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的粗品。

5）將步驟4）所得含有(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇6.91g，此步收率97.4%，經(jīng)檢測(cè)，最終產(chǎn)品(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的ee值為99.6%。

實(shí)施例2

1）冰浴條件下，于單口燒瓶?jī)?nèi)加入1000ml無(wú)水甲醇，154g鄰叔丁基環(huán)己酮，攪拌待體系降至0℃后，加入120g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應(yīng)4h，點(diǎn)板檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用400ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、濃縮后可得鄰叔丁基環(huán)己醇153.66g，收率為98.5%。

2）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以1000ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入600ml甲苯、78g的鄰叔丁基環(huán)己醇、90g對(duì)氯苯酚乙酸酯、6g熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，投料完畢，升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)，8小時(shí)后，檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己醇轉(zhuǎn)化率達(dá)50%，體系中(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇消失，轉(zhuǎn)化為(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔铮粚⒎磻?yīng)后的溶液冷卻、過(guò)濾、濃縮，得含有(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔镆约?1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇混合物的粗品，過(guò)柱可得(1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇38.38g，S構(gòu)型收率為49.2%，得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?8.86g，收率為49.3%。

3）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以1000ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入600ml甲苯、78g的鄰叔丁基環(huán)己醇、180g對(duì)氯苯酚乙酸酯、6g熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK、15g固體超強(qiáng)酸SO42-_Fe2O3，投料完畢，升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)，12小時(shí)后，檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己醇消失，轉(zhuǎn)化為(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過(guò)濾、濃縮、過(guò)柱可得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?6.23g，收率為97.2%。

4）取步驟2）或步驟3中所得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?0g加入到300ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰40g，室溫?cái)嚢柽M(jìn)行反應(yīng)24小時(shí)，點(diǎn)板檢測(cè)(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙酰化合物點(diǎn)消失時(shí)停止反應(yīng)；加入400ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對(duì)剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的粗品。

5）將步驟4）所得含有(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇30.76g，此步收率97.6%，經(jīng)檢測(cè)，最終產(chǎn)品(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的ee值為99.4%。