本發(fā)明涉及一種手性胺的合成與拆分方法，尤其涉及一種通過(guò)化學(xué)法合成鄰叔丁基環(huán)己胺的合成并進(jìn)而通過(guò)酶催化的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行拆分的方法。

背景技術(shù)：

鄰叔丁基環(huán)己胺是一種手性中間體，目前關(guān)于鄰叔丁基環(huán)己胺的制備方法僅有的報(bào)道為鄰叔丁基環(huán)己酮為原料，在催化劑的作用下與甲酸銨進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得鄰叔丁基環(huán)己胺（Branched amide(1S) of L-a(1S)partyl-D-amino acid dipeptide(1S)，U.(1S)., 4411925, 25 Oct 1983）。而關(guān)于它的手性胺基中心的拆分反應(yīng)則未見報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種鄰叔丁基環(huán)己酮的胺化及拆分方法，并對(duì)其進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分得鄰叔丁基環(huán)己胺。為了實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，具體操作如下：1）在高壓釜內(nèi)，以甲醇或乙醇為溶劑，鄰叔丁基環(huán)己酮為原料，按鄰叔丁基環(huán)己酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%-20%的比例加入催化劑；密封高壓釜，氮?dú)庵脫Q后，以摩爾比1:5-10的比例通入液氨或氨氣，最后通入氫氣至壓力3-5MPa，升溫到70-100℃反應(yīng)，觀察不再吸氫后停止反應(yīng)；結(jié)束反應(yīng)后，經(jīng)過(guò)濾、濃縮操作得鄰叔丁基環(huán)己胺粗品；粗品經(jīng)酸、堿處理后可提純得到純度為99%的鄰叔丁基環(huán)己胺；2）步驟1）所得鄰叔丁基環(huán)己胺溶于甲苯溶劑中，按鄰叔丁基環(huán)己胺1.0-2.0當(dāng)量的比例加入?；w，按鄰叔丁基環(huán)己胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%-10%的比例加入脂肪酶，按鄰叔丁基環(huán)己胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%-20%的比例加入消旋催化劑，升溫至40-60℃反應(yīng)6-14小時(shí)，即可將鄰叔丁基環(huán)己胺完全轉(zhuǎn)化為R-鄰叔丁基環(huán)己胺的酰胺化合物；停止反應(yīng)，過(guò)濾、濃縮蒸出甲苯得拆分粗產(chǎn)品；3）將步驟2）所得粗產(chǎn)品用二甲苯重結(jié)晶，可得R-鄰叔丁基環(huán)己胺?；衔锛兤罚兌?gt;99%；?；衔镌俳?jīng)酸解、堿處理等操作，可得R-鄰叔丁基環(huán)己胺；且產(chǎn)品ee值可達(dá)99%以上。本發(fā)明中步驟1）中的還原催化劑為鎳/氧化鋁負(fù)載催化劑SN-6000P；步驟2）中的?；衔锟蔀?(-)-新薄荷醇乙酸酯；步驟2）中所用的脂肪酶為熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK；步驟2）中所用的消旋催化劑為鎳/氧化鋁負(fù)載催化劑SN-6000P，該催化劑是從迅凱催化工購(gòu)入的工業(yè)催化劑。

本發(fā)明所公布的方法成功制備了鄰叔丁基環(huán)己胺，并進(jìn)一步拆分制備得到R-鄰叔丁基環(huán)己胺。同時(shí)本發(fā)明還具備操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率好、純度高等特點(diǎn)。在鄰叔丁基環(huán)己胺的生產(chǎn)和拆分研究中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1）鄰叔丁基環(huán)己胺的制備

高壓釜內(nèi)，加入77g鄰叔丁基環(huán)己酮，500ml無(wú)水乙醇，13g催化劑SN-6000P，密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；負(fù)壓條件下充入40g氨氣，充氨氣完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至4MPa，并升溫至95℃進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)10個(gè)小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)不再吸收氫氣，則停止反應(yīng)。待體系溫度降至室溫后，反應(yīng)液過(guò)濾，濃縮得鄰叔丁基環(huán)己胺粗品。將粗品在攪拌的情況下，加入到稀鹽酸溶液中，讓其反應(yīng)生成鄰叔丁基環(huán)己胺鹽，并溶解到水溶液中，并用乙酸乙酯粹取水溶液除去有機(jī)雜質(zhì)，分液后，保留水相，水相再用乙酸乙酯粹取兩次后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)ＰＨ值至堿性，再用乙酸乙酯粹取3次，此時(shí)收集調(diào)節(jié)PH值后萃取的乙酸乙酯相，干燥后濃縮，得鄰叔丁基環(huán)己胺純品70.53g，收率為91.0%，且HPLC檢測(cè)其純度為99.4%。

2）鄰叔丁基環(huán)己胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分

高壓釜中，加入步驟１)所得38.5g鄰叔丁基環(huán)己胺純品，40g(-)-新薄荷醇乙酸酯溶于500ml甲苯中，再加入7g消旋催化劑SN-6000P，3.5g熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至1.0MPa，并升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)14個(gè)小時(shí)后，停止反應(yīng)，檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己胺完全消失，轉(zhuǎn)化為R-鄰叔丁基環(huán)己胺乙?；衔铩ＭＶ狗磻?yīng)后，過(guò)濾、濃縮得R-鄰叔丁基環(huán)己胺乙?；衔锱c(-)-新薄荷醇、(-)-新薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。

3）R-鄰叔丁基環(huán)己胺的制備

將步驟２）所得粗品用二甲苯重結(jié)晶得R-鄰叔丁基環(huán)己胺乙酰基化合物純品；將重結(jié)晶純品溶解于鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解，TLC跟蹤檢測(cè)水解進(jìn)度，等R-鄰叔丁基環(huán)己胺乙酰基化合物完全水解成R-鄰叔丁基環(huán)己胺后，降溫，蒸除甲醇，調(diào)節(jié)PH值至堿性，用乙酸乙酯粹?。炒?，合并有機(jī)相，干燥、濃縮后得R-鄰叔丁基環(huán)己胺36.07g，收率為93.7%，且HPLC檢測(cè)其ee值為99.4%。

實(shí)施例2

1）鄰叔丁基環(huán)己胺的制備

高壓釜中，加入154g鄰叔丁基環(huán)己酮，1200ml無(wú)水乙醇，30g催化劑SN-6000P，密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；負(fù)壓條件下充入85g氨氣，充氨氣完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至4MPa，并升溫至100℃進(jìn)行反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)體系不再吸收氫氣時(shí)，則停止反應(yīng)。待體系溫度降至室溫后，反應(yīng)液過(guò)濾，濃縮得鄰叔丁基環(huán)己胺粗品。將粗品在攪拌的情況下，加入到稀鹽酸溶液中，讓其反應(yīng)生成鄰叔丁基環(huán)己胺鹽，并溶解到水溶液中，并用乙酸乙酯粹取水溶液除去有機(jī)雜質(zhì)，分液后，保留水相，水相再用乙酸乙酯粹取兩次后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)ＰＨ值至堿性，再用乙酸乙酯粹取3次，此時(shí)收集調(diào)節(jié)PH值后萃取的乙酸乙酯相，干燥后濃縮，得鄰叔丁基環(huán)己胺純品142.91g，收率為92.2%，且HPLC檢測(cè)其純度為99.4%。

2）鄰叔丁基環(huán)己胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分

高壓釜中，加入步驟１)所得77.5g鄰叔丁基環(huán)己胺純品，80g(-)-新薄荷醇乙酸酯溶于800ml甲苯中，再加入12g催化劑SN-6000P，7g熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至1.0MPa，并升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)12個(gè)小時(shí)后，停止反應(yīng)，檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己胺完全消失，轉(zhuǎn)化為R-鄰叔丁基環(huán)己胺乙?；衔铩ＭＶ狗磻?yīng)后，過(guò)濾、濃縮得R-鄰叔丁基環(huán)己胺乙?；衔锱c(-)-新薄荷醇、(-)-新薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。

3）R-鄰叔丁基環(huán)己胺的制備

將步驟2）所得粗品用二甲苯重結(jié)晶得R-鄰叔丁基環(huán)己胺乙酰基化合物純品；將重結(jié)晶純品溶解于鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解，TLC跟蹤檢測(cè)水解進(jìn)度，等R-鄰叔丁基環(huán)己胺乙酰基化合物完全水解成R-鄰叔丁基環(huán)己胺后，降溫，蒸除甲醇，調(diào)節(jié)PH值至堿性，用乙酸乙酯粹取３次，合并有機(jī)相，干燥、濃縮后得R-鄰叔丁基環(huán)己胺70.60g，收率為91.1%，且HPLC檢測(cè)其ee值為99.3%。