本發(fā)明涉及匹莫苯丹關(guān)鍵中間體---6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮的制備。

背景技術(shù)：

匹莫苯丹(Pimobendan,UD-CG115BS,Acardi，CAS:74150-27-9)是由德國Boehringer Ingelheim公司研制開發(fā),于1994年首次在日本上市的一種具有血管擴張作用的強心藥,屬于磷酸二酯酶抑制劑,臨床上主要用于心衰病的治療。該藥的作用機理區(qū)別于傳統(tǒng)的強心藥,其正性肌力效應(yīng)主要歸因于增強心肌收縮蛋白對Ca²⁺的敏感性和對磷酸二酯酶III(PDE III)的抑制作用,是第一個上市的鈣敏化劑類藥物。研究表明,該藥具有較強的血管擴張作用以及抗血小板聚集作用,幾乎無副作用,也可治療慢性心功能不全和狹心癥,還可預(yù)防和治療動脈血栓證。本品的化學(xué)名為:4,5-二氫-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮,具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

目前公開報道的制備匹莫苯丹的專利文獻(xiàn)較多。早在1982年Austel等人(US4361563)報道了以氯苯為起始原料的合成路線，經(jīng)付-克反應(yīng)、硝化反應(yīng)、羰基的α位溴化、丙二酸酯親核取代、KOH水解、加熱脫羧、氨化、酯化、對甲氧基苯甲酰氯?；?、水和肼環(huán)合、氫化、環(huán)合等步驟第一次報道了匹莫苯丹的全合成。該路線路線長(共12步反應(yīng))，且該路線存在氨化反應(yīng)需高壓釜、溴化時需用腐蝕性很強的溴等缺點，因此工業(yè)化生產(chǎn)受到局限。相關(guān)合成路線如下所示：

樸日陽和段永熙等人(中國藥物化學(xué)雜志，1994,4,41)開發(fā)了以乙酰苯胺為原料的合成路線。該路線通過付-克?；磻?yīng)、Mannich反應(yīng)、季胺鹽化、腈化取代、硝化等10步反應(yīng)完成了匹莫苯丹的合成。雖然該路線相比US 4361563路線有所縮短，但是由于反應(yīng)過程中涉及到使用劇毒的KCN，因而不適用于放大生產(chǎn)。1998年宮平等人對樸日陽的合成路線進(jìn)行了優(yōu)化(沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，1998,15,125)。樸日陽報道的工藝具體合成路線如下所示：

王思思等人(中國藥物化學(xué)雜志，1997,7,185)綜合了專利US 4361563和樸日陽等人的工藝，報道了以乙酰苯胺為原料，報道了通過付-克酰基化反應(yīng)、溴代反應(yīng)、丙二酸二乙酯親核取代反應(yīng)等9步反應(yīng)制備匹莫苯丹的合成路線。該路線雖然步驟有所縮短，但是由于反應(yīng)過程中不僅同樣涉及到使用溴等腐蝕性強的試劑,而且使用工業(yè)化生產(chǎn)難以控制的NaH，因而工業(yè)化生產(chǎn)同樣受到局限。該工藝具體合成路線如下所示：

許佑君等人(合成化學(xué)，1999,7,194)報道了一條合成匹莫苯丹的路線。該路線同樣使用乙酰苯胺作為起始原料，首先通過和3-氯-2-甲基丙酰氯進(jìn)行付-克酰基化反應(yīng)，一步得到4-(3-氯-2-甲基丙?；?乙酰苯胺，后者再經(jīng)過腈基取代反應(yīng)、硝化反應(yīng)、Zn/NH₄Cl還原反應(yīng)等實現(xiàn)匹莫苯丹的合成。該路線雖然合成步驟短，但是由于3-氯-2-甲基丙酰氯商業(yè)化不易大量采購、且反應(yīng)過程中同樣涉及到使用劇毒的KCN,因而工業(yè)化生產(chǎn)受到限制。該工藝具體合成路線如下所示：

綜合上述已公開報道的合成匹莫苯丹的方法，US4361563專利、樸日陽報道的合成路線、王思思報道的合成路線以及許佑君報道的合成路線分別使用了工業(yè)上大量使用受到局限的Br₂,KCN,NaH/Br₂以及KCN，因此這些路線都不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。為此，開發(fā)一條適合工業(yè)化放大生產(chǎn)的匹莫苯丹合成路線對于匹莫苯丹藥物的產(chǎn)業(yè)化尤其重要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的關(guān)鍵在于新開發(fā)一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的匹莫苯丹的方法，特別是關(guān)鍵中間體6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(式III)的合成工藝，合成路線如下所示：

起始物料4-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式I)按照文獻(xiàn)資料(J.Heterocyclic Chem.1988,1689和《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》，1998,29(8),349-351)報道的類似方法以乙酰苯胺作為起始物料進(jìn)行合成。

4-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式I)在HNO₃/H₂SO₄的作用下進(jìn)行硝化，完成 4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)的制備。

4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)在加熱條件下和水合肼/鈀碳(Pd/C)反應(yīng)，實現(xiàn)6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(式III)的制備：其中加熱條件是指反應(yīng)溫度在50-100℃之間；反應(yīng)所需的溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯；水合肼使用的當(dāng)量為式II的5-20當(dāng)量；Pd/C使用的是含Pd量2.5％-10％的Pd/C。

6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(式III)在Na₂S₂O₅/H₂O作用下和對甲氧基苯甲醛反應(yīng)實現(xiàn)匹莫苯丹的制備。

本發(fā)明制備匹莫苯丹的工藝路線短，從4-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式I)出發(fā)，僅需3步反應(yīng)即可完成，且反應(yīng)過程溫和，工業(yè)化生產(chǎn)具有明顯的優(yōu)勢。

具體實施方式

通過下面的實施例可以更具體的理解本發(fā)明，但其是舉例說明而不是限制本發(fā)明的范圍。

實施例

1.制備4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)

140克硝酸(93mL)和20克硫酸(11mL)混合后置于反應(yīng)瓶中降溫至-5℃以下，將4-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式I)(31g,0.124mol)分批緩慢加入，加入過程控制體系溫度-5℃左右(每次投3-5克，間隔約15分鐘)。投料完畢后體系0℃左右攪拌4小時，然后將反應(yīng)液緩慢加入到300mL水和90克NaCl配成的溶液(提前冷卻至0℃左右)，加入后充分?jǐn)嚢?。體系緩慢升至室溫，然后乙酸乙酯(300mL)萃取反應(yīng)液，分出有機相。水相繼續(xù)用乙酸乙酯(360mL)萃取。合并有機相，有機相飽和食鹽水洗滌2次(2×100mL),有機相減壓脫除溶劑后加入庚烷(200mL)激烈攪拌24小時。過濾后固體50℃真空干燥后得4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(黃色固體,30.2g,82.7％)。

2.制備6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(式III)

4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)(45g,0.15mol)置于反應(yīng)瓶中，加入Pd/C(5％Pd,450mg)和乙醇(45mL)。氮氣保護(hù)下向反應(yīng)體系緩慢加入水合肼(90g,1.78mol),滴加完畢后體系升溫至80±5℃反應(yīng)6小時。體系自然降至室溫，布氏漏斗過濾后濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上高真空減壓蒸餾至無明顯餾分。加入水(50mL)后激烈攪拌6小時后過濾，所得固體80℃ 真空干燥后得6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(28.6g,85.7％)。

3.制備6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(式III)

4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)(25g,0.085mol)置于反應(yīng)瓶中，加入Pd/C(7.5％Pd,200mg)和甲醇(40mL)。氮氣保護(hù)下向反應(yīng)體系緩慢加入水合肼(75g,1.48mol),滴加完畢后體系升溫至65±5℃反應(yīng)過夜。體系自然降至室溫，布氏漏斗過濾后濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上高真空減壓蒸餾至無明顯餾分。加入水(45mL)后激烈攪拌6小時后過濾，所得固體80℃真空干燥后使用乙酸乙酯/庚烷混合溶劑重結(jié)晶得6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(12.2g,66％)。

4.制備6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(式III)

4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)(30g,0.102mol)置于反應(yīng)瓶中，加入Pd/C(5％Pd,250mg)和乙酸乙酯(60mL)。氮氣保護(hù)下向反應(yīng)體系緩慢加入水合肼(100g,1.97mol),滴加完畢后體系升溫至95±5℃反應(yīng)24小時。體系自然降至室溫，布氏漏斗過濾后濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上高真空減壓蒸餾至無明顯餾分。加入水(50mL)后激烈攪拌6小時后過濾，所得固體80℃真空干燥后使用乙酸乙酯/庚烷混合溶劑重結(jié)晶得6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(13.2g,59％)。

5.制備6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(式III)

4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式II)(24g,0.082mol)置于反應(yīng)瓶中，加入Pd/C(5％Pd,150mg)和1,4-二氧六環(huán)(50mL)。氮氣保護(hù)下向反應(yīng)體系緩慢加入水合肼(40g,0.79mol),滴加完畢后體系升溫至80±5℃反應(yīng)16小時。體系自然降至室溫，布氏漏斗過濾后濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上高真空減壓蒸餾至無明顯餾分。加入水(35mL)后激烈攪拌8小時后過濾，所得固體80℃真空干燥后使用乙酸乙酯/庚烷混合溶劑重結(jié)晶得6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(9.1g,50.8％)。

6.制備匹莫苯丹

H₂O(55mL)置于反應(yīng)瓶中，加入焦亞硫酸鈉(5.5克,0.029mol),攪拌至完全溶解。然后向反應(yīng)瓶中加入6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(6.0g,0.027mol)和乙醇(60mL)。反應(yīng)體系加熱至60℃左右反應(yīng)1小時后，然后向反應(yīng)體系中加入對甲氧基苯甲醛(4.0g,0.029mol)的乙醇(15mL)溶液。加入完畢后體系升溫至80℃左右反應(yīng)6小時。然 后體系自然降溫至55℃左右保溫攪拌1.5小時后熱過濾，所得固體使用乙醇重結(jié)晶得匹莫苯丹白色粉末狀固體(6.2g,69％)。