本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及AZD9291的藥用鹽、及其晶型和制備方法。
背景技術(shù)：
：對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者而言，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變的靶向治療是現(xiàn)今的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，這些藥物的療效一般是很短暫的，9-11個(gè)月便會(huì)產(chǎn)生耐藥，之所以出現(xiàn)這種情況是因?yàn)榘┘?xì)胞能夠通過突變和改變生長(zhǎng)方式來逃避EGFR或ALK抑制劑的治療活性。阿斯利康公司(AstraZeneca)研發(fā)的AZD9291是第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，可用于激活型和抗性突變型EGFR，也就是說，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，50％的抗EGFR治療獲得性耐藥是由T790M突變引起的，AZD9291可使這一挑戰(zhàn)性的突變無效。AZD9291對(duì)已有表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)有抗性和T790M突變的NSCLC患者有較佳的治療效果。AZD9291的結(jié)構(gòu)式如下：化學(xué)名為：N-(2-(2-二甲氨基乙基-甲氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基苯基)丙-2-烯酰胺，英文名為：Osimertinib，中文名為：奧西替尼。中國(guó)專利申請(qǐng)CN103702990A公開了AZD9291的化合物結(jié)構(gòu)。該申請(qǐng)專利中還公開了AZD9291及其甲磺酸鹽的多晶型。原研公司采用了AZD9291的甲磺酸鹽用于臨床研究。然而，甲磺酸生物毒性高，在有選擇的情況下不適合用于成藥。(P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(Eds.).(2002).HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,294-302)因此，開發(fā)出生物利用度高，毒性小且適合藥用的其他鹽十分必要。而且該甲磺酸鹽存在引濕性高且高濕度易潮解的問題。WO2016/124137公開了AZD9291的磷酸鹽、其晶型及制備方法，盡管其比AZD9291在溶解性和引濕性上有所改善，但在常規(guī)放置時(shí)(RH80％，25℃)也容易吸水，部分溶劑溶解性方面也不強(qiáng)，而且形成結(jié)晶為塊狀，需要研磨處理，不便后續(xù)制劑加工操作。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有的缺陷，提供了AZD9291的藥用鹽、及其晶型和制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：AZD9291的藥用鹽，所述AZD9291的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：所述藥用鹽為硫酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽或檸檬酸鹽。優(yōu)選地，所述硫酸鹽的X射線粉末衍射圖在2theta值為4.1°±0.2°、6.7°±0.2°、7.5°±0.2°、8.0°±0.2°、9.4°±0.2°、9.8°±0.2°、10.6°±0.2°、11.8°±0.2°、12.3°±0.2°、13.5°±0.2°、14.4°±0.2°、15.0°±0.2°、15.8°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、17.9°±0.2°、18.8°±0.2°、19.7°±0.2°、20.8°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、22.8°±0.2°、23.6°±0.2°、24.5°±0.2°、25.4°±0.2°、25.9°±0.2°、27.1°±0.2°、27.6°±0.2°、28.0°±0.2°、28.7°±0.2°處具有特征峰。優(yōu)選地，所述對(duì)甲苯磺酸鹽的X射線粉末衍射圖在2theta值為7.0°±0.2°、7.7°±0.2°、8.0°±0.2°、9.5°±0.2°、10.0°±0.2°、10.9°±0.2°、12.5°±0.2°、14.2°±0.2°、15.5°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、17.2°±0.2°、17.7°±0.2°、17.9°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.1°±0.2°、22.4°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°、24.5°±0.2°、24.9°±0.2°、26.3°±0.2°、27.4°±0.2°、28.3°±0.2°、30.1°±0.2°、32.9°±0.2°、33.9°±0.2°處具有特征峰。優(yōu)選地，所述酒石酸鹽的X射線粉末衍射圖在2theta值為6.9°±0.2°、7.8°±0.2°、9.6°±0.2°、10.6°±0.2°、11.6°±0.2°、12.2°±0.2°、13.2°±0.2°、13.7°±0.2°、14.0°±0.2°、14.5°±0.2°、15.3°±0.2°、15.8°±0.2°、16.6°±0.2°、17.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.5°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、21.2°±0.2°、22.4°±0.2°、22.9°±0.2°、23.6°±0.2°、24.0°±0.2°、25.7°±0.2°、27.5°±0.2°、28.5°±0.2°、28.8°±0.2°、29.3°±0.2°處具有特征峰。優(yōu)選地，所述醋酸鹽的X射線粉末衍射圖在2theta值為7.1°±0.2°、8.6°±0.2°、9.8°±0.2°、10.5°±0.2°、14.2°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、17.7°±0.2°、18.6°±0.2°、19.7°±0.2°、21.1°±0.2°、22.2°±0.2°、23.3°±0.2°、24.5°±0.2°、25.8°±0.2°、26.4°±0.2°處具有特征峰。優(yōu)選地，所述檸檬酸鹽的X射線粉末衍射圖在2theta值為5.9°±0.2°、6.6°±0.2°、10.5°±0.2°、12.7°±0.2°、13.7°±0.2°、14.5°±0.2°、15.3°±0.2°、16.2°±0.2°、17.1°±0.2°、18.3°±0.2°、19.6°±0.2°、20.1°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°、21.6°±0.2°、22.3°±0.2°、25.4°±0.2°、26.1°±0.2°、27.0°±0.2°、27.7°±0.2°、28.4°±0.2°處具有特征峰。上述AZD9291的藥用鹽的制備方法，包括：所述AZD9291與硫酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、醋酸或檸檬酸在酮類或醇類溶劑中反應(yīng)，析晶得到所述的藥用鹽。優(yōu)選地，所述酮類溶劑的碳原子數(shù)為2～6，更優(yōu)選地為丙酮。優(yōu)選地，所述醇類溶劑的碳原子數(shù)為1～6，更優(yōu)選地為甲醇或乙醇。上述AZD9291的藥用鹽在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用，特別是在制備治療非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的AZD9291硫酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽或檸檬酸鹽的生物安全性更高，克服了甲磺酸鹽毒性大的問題，更適合用于藥物開發(fā)。本發(fā)明提供的AZD9291硫酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽或檸檬酸鹽的引濕性更低，克服了甲磺酸鹽引濕性高且高濕度易潮解的問題，且比磷酸鹽在常規(guī)放置時(shí)(RH80％，25℃)更有優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明提供的AZD9291硫酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽或檸檬酸鹽比AZD9291的溶解度高，比AZD9291甲磺酸鹽和磷酸鹽的溶解度相當(dāng)或高，滿足生物利用度和藥效要求。與塊狀的AZD9291磷酸鹽相比，本發(fā)明提供的AZD9291硫酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽或檸檬酸鹽為沙狀或顆粒狀，更便于后續(xù)制劑的加工操作。附圖說明附圖用來提供對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，并且構(gòu)成說明書的一部分，與本發(fā)明的實(shí)施例一起用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。在附圖中：圖1為AZD9291的1HNMR圖；圖2為AZD9291的LC-MS圖；圖3為AZD9291硫酸鹽晶型A的XRPD圖；圖4為AZD9291硫酸鹽晶型A的DSC圖；圖5為AZD9291硫酸鹽晶型A的1HNMR圖；圖6為AZD9291硫酸鹽晶型A穩(wěn)定性測(cè)試XRPD對(duì)比圖(從下至上依次是起始樣品XRPD圖、40℃/75％RH放置1個(gè)月后樣品的XRPD圖、40℃/75％RH放置3個(gè)月后樣品的XRPD圖)；圖7為AZD9291對(duì)甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖；圖8為AZD9291對(duì)甲苯磺酸鹽晶型A的DSC圖；圖9為AZD9291對(duì)甲苯磺酸鹽晶型A的1HNMR圖；圖10為AZD9291對(duì)甲苯磺酸鹽晶型A穩(wěn)定性測(cè)試XRPD對(duì)比圖(從下至上依次是起始樣品XRPD圖、40℃/75％RH放置1個(gè)月后樣品的XRPD圖、40℃/75％RH放置3個(gè)月后樣品的XRPD圖)；圖11為實(shí)施例3制備的AZD9291酒石酸鹽晶型A的XRPD圖；圖12為AZD9291酒石酸鹽晶型A的DSC圖；圖13為AZD9291酒石酸鹽晶型A的1HNMR圖；圖14為AZD9291酒石酸鹽晶型A穩(wěn)定性測(cè)試XRPD對(duì)比圖(從下至上依次是起始樣品XRPD圖、40℃/75％RH放置1個(gè)月后樣品的XRPD圖、40℃/75％RH放置3個(gè)月后樣品的XRPD圖)；圖15為實(shí)施例4制備的AZD9291酒石酸鹽晶型A的XRPD圖；圖16為實(shí)施例5制備的AZD9291醋酸鹽晶型A的XRPD圖；圖17為AZD9291醋酸鹽晶型A的DSC圖；圖18為AZD9291醋酸鹽晶型A的1HNMR圖；圖19為AZD9291醋酸鹽晶型A穩(wěn)定性測(cè)試XRPD對(duì)比圖(從下至上依次是起始樣品XRPD圖、40℃/75％RH放置1個(gè)月后樣品的XRPD圖、40℃/75％RH放置3個(gè)月后樣品的XRPD圖)；圖20為實(shí)施例6制備的AZD9291醋酸鹽晶型A的XRPD圖；圖21為實(shí)施例7制備的AZD9291檸檬酸鹽晶型A的XRPD圖；圖22為AZD9291檸檬酸鹽晶型A的DSC圖；圖23為AZD9291檸檬酸鹽晶型A的1HNMR圖；圖24為AZD9291檸檬酸鹽晶型A穩(wěn)定性測(cè)試XRPD對(duì)比圖(從下至上依次是起始樣品XRPD圖、40℃/75％RH放置1個(gè)月后樣品的XRPD圖、40℃/75％RH放置3個(gè)月后樣品的XRPD圖)；圖25為實(shí)施例8制備的AZD9291檸檬酸鹽晶型A的XRPD圖。具體實(shí)施方式以下結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的優(yōu)選實(shí)施例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。本發(fā)明中所用到的英文縮寫解釋如下：XRPD：X射線粉末衍射DSC：差示掃描量熱分析TGA：熱重分析1HNMR：核磁共振氫譜LC-MS：液質(zhì)聯(lián)用以下實(shí)施例所用的AZD9291為我公司參照中國(guó)專利申請(qǐng)CN103702990自制而成，純度：99.7％，性狀為淡黃色顆粒狀固體。結(jié)構(gòu)確證如下，1HNMR圖譜見附圖1，LC-MS圖譜見附圖2。數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHZ,CDCl3)δ:10.19(1H,s),9.87(1H,s),9.12(1H,s),8.42～8.40(1H,d),8.11～8.01(1H,dd),7.75(1H,s),7.44～7.42(1H,dd),7.33～7.30(2H,m),7.24～7.23(1H,d),6.83(1H,s),6.52～6.37(2H,m),5.75～5.72(1H,dd)4.03(1H,s),3.92(1H,s),2.94～2.91(2H,t),2.73(3H,s),2.32～2,26(2H,m)2.29(6H,s)；ESI-MSm/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。所用AZD9291的甲磺酸鹽晶型B和磷酸鹽A，分別按照專利CN103702990和WO2016/124137的條件來制備。AZD9291甲磺酸鹽晶型B，純度：99.2％，性狀為黃色顆粒狀固體，結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:9.53(1H,s),9.24(1H,s),8.69(1H,s),8.59(1H,s),8.32～8.30(2H,d,J＝5.2Hz),7.56～7.54(1H,d,J＝8Hz),7.28～7.24(2H,m),7.18～7.15(1H,t,J＝7.4Hz),7.03(1H,s),6.74～6.67(1H,m),6.35～6.31(1H,d,J＝16.8Hz),5.83～5.80(1H,d,J＝10.4Hz),3.91～3.90(6H,d,J＝2.8Hz),3.35(4H,m),2.83～2.83(6H,d,J＝3.2Hz),2.64(3H,s),2.34(3H,s)；ESI-MSm/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。AZD9291磷酸鹽晶型A，純度：99.2％，性狀為黃色塊狀固體，結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHZ,DMSO)δ:10.03(1H,s),9.01(1H,s),8.63(1H,s),8.35～8.33(1H,d),8.29～827(1H,d),7.90(1H,s),7.55～7.53(1H,d),7.27～7.25(2H,dd),7.18～7.15(1H,t),7.04(1H,s),6.56～6.50(1H,d),6.33～6.28(1H,dd),5.85～5.72(1H,m),3.92(3H,s),3.89(3H,s),3.05(2H,s),2.68(3H,s),2.62(2H,s),2.42(6H,s)；ESI-MSm/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。實(shí)施例1：AZD9291硫酸鹽室溫下，向反應(yīng)瓶中加入AZD9291(5g，10mmol，1.0eq)，加入50mL丙酮攪拌溶解，攪拌下滴加硫酸(1.18g，12mmol，1.2eq)的水溶液(20mL)，析出黃色固體，攪拌約半小時(shí)，抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗，烘干，得黃色顆粒狀固體5g(8.4mmol)，摩爾收率：84％。經(jīng)檢測(cè)，純度：99.4％。熔點(diǎn)：255.2℃-257.3℃。上述方法制備得到的AZD9291硫酸鹽產(chǎn)品，其1HNMR如圖5所示，鑒定數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHZ,DMSO)δ:9.54(1H,s),9.25(1H,s),8.66(1H,s),8.62(1H,s),8.32～8.30(2H,d,J＝5.6Hz),7.57～7.55(1H,d,J＝8Hz),7.31～7.26(2H,m),7.20～7.16(1H,t,J＝7.4Hz)，7.05(1H,s),6.75～6.68(1H,m),6.38～6.31(1H,m),5.83～5.81(1H,d,J＝10.4Hz),3.92～3.91(6H,d,J＝5.2Hz),3.33～3.31(4H,m),2.84(6H,s),2.66(3H,s)；ESI-MSm/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到的固體為AZD9291硫酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示。其XRPD圖如圖3，其DSC圖如圖4。表1AZD9291硫酸鹽晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)實(shí)施例2：AZD9291對(duì)甲苯磺酸鹽室溫下，向反應(yīng)瓶中加入AZD9291(5g，10mmol，1.0eq)，加入50mL丙酮攪拌下加入TsOH·H2O(2.4g，12mmol，1.2eq)的水溶液(5ml)，析出黃色固體，攪拌半小時(shí)，抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗，烘干，得4.03g(6.0mmol)黃色顆粒狀固體，摩爾收率60％。經(jīng)檢測(cè)，純度：99.7％，熔點(diǎn)：214.0℃～215.6℃。上述方法制備得到的AZD9291對(duì)甲苯磺酸鹽產(chǎn)品，其1HNMR如圖9所示，鑒定數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHZ,DMSO)δ:9.57(1H,s),9.19(1H,s),8.76(1H,s),8.55(1H,s),8.34～8.32(2H,m),8.00(1H,s),7.56～7.54(1H,d),7.50～7.48(2H,d),7.28～7.24(2H,m),7.19～7.11(3H,m),7.03(1H,s),6.71～6.64(1H,m),6.38～6.33(1H,dd),5.84～5.81(1H,m),3.92～3.91(6H,d),3.32～3.27(4H,m),2.84～2.83(6H,d),2.64(3H,s),2.30(3H,s)；ESI-MSm/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到的固體為AZD9291對(duì)甲苯磺酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示。其XRPD圖如圖7，其DSC圖如圖8。表2AZD9291對(duì)甲苯磺酸鹽晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)序號(hào)2thetad間隔強(qiáng)度(％)17.0112.6016.5727.7411.4262.2338.0011.0517.6049.549.274.21510.008.845.21610.958.0877.90712.497.0914.69814.196.2414.10915.515.7164.071015.905.5730.531116.505.3783.431217.175.1614.171317.665.0214.811417.914.9517.161518.534.7914.781619.254.6127.031719.704.5144.461820.184.4041.991920.914.2530.132021.114.2131.712121.904.0661.142222.353.9833.162323.273.8244.062423.793.748.722524.493.6330.612624.883.5858.452726.263.3910.212827.373.26100.002928.313.1519.773030.122.9712.733132.872.7311.553233.932.6414.49實(shí)施例3：AZD9291酒石酸鹽室溫下，向反應(yīng)瓶中加入AZD9291(5g，10mmol，1.0eq)，加入50mL丙酮溶解，攪拌下加入酒石酸(1.8g，12mmol，1.2eq)的水溶液(5mL)，析出淡黃色固體，攪拌半小時(shí)，抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗，烘干，得5g(7.7mmol)淡黃色顆粒狀固體，摩爾收率77％。經(jīng)檢測(cè)：純度99.9％；熔點(diǎn)：169.6℃～172.0℃。上述方法制備得到的AZD9291酒石酸鹽產(chǎn)品，其1HNMR如圖13所示，鑒定數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHZ,MeOD)δ:8.75(1H,s),8.36～8.34(1H,d,J＝8Hz),8.30～8.29(1H,d,J＝5.28Hz),8.23(1H,s),7.49～7.47(1H,d,J＝8Hz),7.28～7.18(3H,m),7.00(1H,s),6.62～6.48(2H,m),5.90～5.87(1H,dd,J＝9.6Hz,2Hz),4.44(2H,s),4.03(3H,s),3.92(3H,s),3.50～3.47(2H,t,J＝5.4Hz),3.29～3.26(2H,t,J＝5.6Hz),2.88(6H,s),2.75(3H,s)；ESI-MSm/z:500.2[M+H]+,250.7[M+2H]2+。經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到的固體為AZD9291酒石酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表3所示。其XRPD圖如圖11，其DSC圖如圖12。表3AZD9291酒石酸鹽晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)實(shí)施例4：AZD9291酒石酸鹽室溫下，向反應(yīng)瓶中加入AZD9291(2.5g，5mmol，1.0eq)，加入25mL乙醇溶解，攪拌下加入酒石酸(0.9g，6mmol，1.2eq)的水溶液(2.5mL)，析出淡黃色固體，攪拌半小時(shí)，抽濾，濾餅用少量乙醇淋洗，烘干，得2.5g(3.84mmol)淡黃色沙狀固體，摩爾收率77％。經(jīng)檢測(cè)：純度99.9％；熔點(diǎn)：169.7℃～171.9℃。經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到的固體為AZD9291酒石酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表4所示。其XRPD圖如圖15。表4AZD9291酒石酸鹽晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)實(shí)施例5：AZD9291醋酸鹽室溫下，向反應(yīng)瓶中加入2.5g(5mmol，1.0eq)AZD9291，加入25mL丙酮溶解，攪拌下加入醋酸(360mg，6mmol，1.2eq)的水溶液(2.5mL)，析出類白色固體，攪拌半小時(shí)，抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗，烘干，得1.8g(2.6mmol)類白色顆粒狀固體，摩爾收率52％。經(jīng)檢測(cè)：純度99.8％；熔點(diǎn)158.3℃-160.5℃；上述方法制備得到的AZD9291醋酸鹽產(chǎn)品，其1HNMR如圖18所示，鑒定數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHZ,DMSO)δ:10.21(1H,s),9.15(1H,s),8.69(1H,s),8.35～8.34(1H,d),8.27～8.25(1H,d),7.91(1H,s),7.55～7.53(1H,d),7.27～7.24(2H,m),7.18～7.14(1H,t),7.06(1H,s),6.49～6.42(1H,m),6.31～6.26(1H,dd),5.80～5.77(1H,dd),3.93(3H,s),3.87(3H,s),2.92～2.90(2H,t),2.73(3H,s),2.34～2.31(2H,t),2.23(6H,s),1.92(3H,s)；ESI-MSm/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到的固體為AZD9291醋酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表5所示。其XRPD圖如圖16，其DSC圖如圖17。表5AZD9291醋酸鹽晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)序號(hào)2thetad間隔強(qiáng)度(％)17.1012.4526.4528.5810.3073.6039.769.0637.80410.508.4365.84514.236.2229.99615.405.7578.25716.485.3892.52817.665.0253.42918.644.7646.121019.664.5296.091121.054.22100.001222.204.0069.161323.283.8257.221424.483.6450.561525.843.4574.831626.443.3771.14實(shí)施例6：AZD9291醋酸鹽室溫下，向反應(yīng)瓶中加入2.5g(5mmol，1.0eq)AZD9291，加入25mL乙醇溶解，攪拌下加入醋酸(360mg，6mmol，1.2eq)的水溶液(2.5mL)，析出類白色固體，攪拌半小時(shí)，抽濾，濾餅用少量乙醇淋洗，烘干，得1.8g(2.5mmol)類白色顆粒狀固體，摩爾收率50％。經(jīng)檢測(cè)：純度99.7％；熔點(diǎn)：158.4℃-160.8℃；經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到的固體為AZD9291醋酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表6所示。其XRPD圖如圖20。表6AZD9291醋酸鹽晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)序號(hào)2thetad間隔強(qiáng)度(％)17.0412.5626.2228.6210.2574.8939.769.0636.93410.418.5064.24514.236.2228.53615.465.7382.89716.435.3986.91817.675.0248.54918.654.7642.461019.734.50100.001121.034.2289.361222.164.0162.301323.253.8349.211424.493.6344.291525.893.4478.281626.483.3765.82實(shí)施例7：AZD9291檸檬酸鹽室溫下，向反應(yīng)瓶中加入AZD9291(2.5g，5mmol，1.0eq)，加入25mL丙酮溶解，攪拌下加入檸檬酸(1.15g，6mmol，1.2eq)的水溶液(2.5mL)，析出黃色固體，攪拌半小時(shí)，抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗，烘干，得類白色顆粒狀固體2.8g(4mmol)，摩爾收率81％。經(jīng)檢測(cè)：純度99.7％；熔點(diǎn)：129.6℃-131.8℃。上述方法制備得到的AZD9291檸檬酸鹽產(chǎn)品，其1HNMR如圖23所示，鑒定數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHZ,MeOD)δ:8.75(1H,s),8.35～8.33(1H,d),8.30～8.28(1H,d,),8.22(1H,s),7.48～7.46(1H,d),7.28～7.18(3H,m),7.00(1H,s),6.62～6.48(2H,m),5.90～5.87(1H,dd),4.03(3H,s),3.92(3H,s),3.50～3.47(2H,t),3.30～3.27(2H,t),2.88(6H,s),2.84(2H,s),2.79(2H,s),2.75(3H,s)；ESI-MSm/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到的固體為AZD9291檸檬酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表7所示。其XRPD圖如圖21，其DSC圖如圖22。表7AZD9291檸檬酸鹽晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)序號(hào)2thetad間隔強(qiáng)度(％)15.9414.8883.9226.6013.4024.86310.528.4183.41412.696.9859.89513.726.45100.00614.556.0935.79715.255.8135.76816.235.4660.37917.085.1927.401018.354.8357.891119.604.5352.851220.144.4021.031320.454.3422.901420.934.2420.591521.614.1121.371622.293.9911.881725.393.5168.131826.143.4157.741926.963.3144.892027.723.2222.322128.443.1410.97實(shí)施例8：AZD9291檸檬酸鹽室溫下，向反應(yīng)瓶中加入AZD9291(2.5g，5mmol，1.0eq)，加入25mL乙醇溶解，攪拌下加入檸檬酸(1.15g，6mmol，1.2eq)的水溶液(2.5mL)，析出黃色固體，攪拌半小時(shí)，抽濾，濾餅用少量乙醇淋洗，烘干，得類白色顆粒狀固體2.6g(3.8mmol)，摩爾收率75％。經(jīng)檢測(cè)：純度99.6％；熔點(diǎn)：129.5℃-131.7℃；經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到的固體為AZD9291檸檬酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表8所示。其XRPD圖如圖25。表8AZD9291檸檬酸鹽晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)序號(hào)2thetad間隔強(qiáng)度(％)15.9314.9180.1926.6013.4025.08310.498.4381.36412.696.9856.09513.696.47100.00614.556.0934.55715.255.8134.47816.235.4656.31917.085.1926.941018.354.8353.991119.604.5349.441220.154.4022.931320.564.3222.701420.974.2317.111521.614.1121.321622.293.9912.841725.393.5169.031826.143.4158.891926.993.3045.972027.793.2117.222128.443.1414.56實(shí)施例9：晶型引濕性研究AZD9291多種藥用鹽及AZD9291甲磺酸鹽晶型B的引濕性對(duì)比研究，按照《中國(guó)藥典》2015版四部附錄9103方法進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果如表9所示：表9AZD9291多種藥用鹽引濕性對(duì)比結(jié)果表明，本發(fā)明的AZD9291五種藥用鹽在相對(duì)濕度92.5％和80％條件下均比AZD9291甲磺酸鹽晶型B的引濕性小，除AZD9291醋酸鹽晶型A在濕度92.5％與AZD9291磷酸鹽A相當(dāng)外，其他幾種條件下，本發(fā)明所述五種藥用鹽的引濕性均比磷酸鹽晶型A的小。本發(fā)明AZD9291的藥用鹽克服了現(xiàn)有AZD9291甲磺酸鹽引濕性高、易潮解的問題，且比磷酸鹽A在常規(guī)放置時(shí)(RH80％，25℃)更有優(yōu)勢(shì)。關(guān)于引濕性特征描述與引濕性特征描述與引濕性增重的界定(中國(guó)藥典2015年版四部附錄9103藥物引濕性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則，實(shí)驗(yàn)條件：25℃±1℃，相對(duì)濕度為80％±2％)潮解：吸收足量水分形成液體。極具引濕性：引濕增重不小于15％。有引濕性：引濕增重小于15％但不小于2％。略有引濕性：引濕增重小于2％但不小于0.2％。無或幾乎無引濕性：引濕增重小于0.2％。實(shí)施例10：晶型溶解度研究本發(fā)明的AZD9291五種藥用鹽及AZD9291甲磺酸鹽晶型B的溶解性對(duì)比研究，按照《中國(guó)藥典》2015版四部凡例(十五)方法進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果如表10所示：表10AZD9291多種藥用鹽溶解性對(duì)比關(guān)于藥品溶解度的界定，參照中國(guó)藥典2015年版四部凡例，藥品的近似溶解度以下列名詞術(shù)語表示：極易溶解系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑不到1ml中溶解易溶系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1～不到10ml中溶解溶解系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑10～不到30ml中溶解略溶系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑30～不到100ml中溶解微溶系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑100～不到1000ml中溶解極微溶解系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1000～不到10000ml中溶解幾乎不溶或不溶系指溶質(zhì)1g(ml)在溶劑10000ml中不能完全溶解實(shí)施例11：晶型穩(wěn)定性研究將本發(fā)明制得的AZD9291五種藥用鹽放置于40℃，相對(duì)濕度75％條件下放置3個(gè)月，分別于1、3月末各取樣一次，重點(diǎn)觀察有關(guān)物質(zhì)和晶型的穩(wěn)定性，HPLC數(shù)據(jù)匯總?cè)绫?1所示，AZD9291硫酸鹽的XRPD對(duì)比圖如圖6，AZD9291對(duì)甲苯磺酸鹽的XRPD對(duì)比圖如圖10，AZD9291酒石酸鹽的XRPD對(duì)比圖如圖14，AZD9291醋酸鹽的XRPD對(duì)比圖如圖19，AZD9291檸檬酸鹽的XRPD對(duì)比圖如圖24所示。表11AZD9291多種鹽晶型穩(wěn)定性對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明AZD9291藥用鹽具有良好的穩(wěn)定性，3個(gè)月后，本發(fā)明的AZD9291五種藥用鹽均很穩(wěn)定。穩(wěn)定是指通過液相、XRPD等分析手段，即未發(fā)生降解，也未檢測(cè)到向其他晶型的轉(zhuǎn)變。最后應(yīng)說明的是：以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，其依然可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3