本發(fā)明涉及一種異丙腎上腺素藥物中間體2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮的合成方法。

背景技術(shù)：

異丙腎上腺素藥物主要用于治療支氣管哮喘，適用于控制哮喘急性發(fā)作，常氣霧吸入給藥，作用快而強(qiáng)，但持續(xù)時間短。心臟驟停，用于治療各種原因如溺水、電擊、手術(shù)意外和藥物中毒等引起的心跳驟停。必要時可與腎上腺素和去甲腎上腺素伍用。房室傳導(dǎo)阻滯?？剐菘耍捎糜谛脑葱孕菘撕透腥拘孕菘?。對中心靜脈壓高，心輸出量低者，應(yīng)在補(bǔ)足血容量的基礎(chǔ)上再用該品。主要激動β受體，對β1和β2受體選擇性很低，對α受體幾乎無作用。擴(kuò)張支氣管：作用于支氣管β2腎上腺素受體，使支氣管平滑肌松弛，抑制組胺等介質(zhì)的釋放。興奮β1腎上腺素受體，增快心率、增強(qiáng)心肌收縮力，增加心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的傳導(dǎo)速度，縮短竇房結(jié)的不應(yīng)期。③擴(kuò)張外周血管，減輕心(左心為著)負(fù)荷，以糾正低排血量和血管嚴(yán)重收縮的休克狀態(tài)。霧化吸入吸收完全，吸入2～5分鐘即起效，作用可維持0.5～2小時。靜注作用維持不到1小時；舌下給藥15～30分鐘起效，作用維持1～2小時。靜注后作用于β1腎上腺素受體，半衰期僅1分鐘，半衰期α為4分鐘。主要在肝內(nèi)代謝，通過腎臟排泄。霧化吸入后約5～10％以原形排出；靜注后約40～50％以原形排出。2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮作為異丙腎上腺素藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種異丙腎上腺素藥物中間體2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮的合成方法，包括如下步驟：(i)在反應(yīng)容器中加入間苯二酚(2)0.13mol,氯乙酰胺(3)15—17ml,硝基甲烷80ml,降低溶液溫度至3--5℃，控制攪拌速度120—150rpm,加入氯化亞銅0.021—0.023mol,加入草酸溶液300ml,靜置36h,溶液分層，倒去硝基甲烷層，用乙酸乙酯洗滌3—5次，加入600ml氯化鉀溶液，回流反應(yīng)3—4h,靜置30—35h,析出固體，抽濾，固體依次用鹽溶液洗滌，氯苯洗滌，在甲苯中重結(jié)晶，得黃色針狀晶體2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮(1)。

其中，步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的乙酸乙酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10—15％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的氯苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的甲苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95—98％。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種異丙腎上腺素藥物中間體2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮的合成方法

實(shí)例1：

在反應(yīng)容器中加入間苯二酚(2)0.13mol,氯乙酰胺(3)15ml,硝基甲烷80ml,降低溶液溫度至3℃，控制攪拌速度120rpm,加入氯化亞銅0.021mol,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％草酸溶液300ml,靜置36h,溶液分層，倒去硝基甲烷層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％乙酸乙酯洗滌3次，加入600ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％氯化鉀溶液，回流反應(yīng)3h,靜置30h,析出固體，抽濾，固體依次用溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％氯苯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％甲苯中重結(jié)晶，得黃色針狀晶體2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮12.64g,收率52％。

實(shí)例2：

在反應(yīng)容器中加入間苯二酚(2)0.13mol,氯乙酰胺(3)16ml,硝基甲烷80ml,降低溶液溫度至4℃，控制攪拌速度130rpm,加入氯化亞銅0.022mol,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33％草酸溶液300ml,靜置36h,溶液分層，倒去硝基甲烷層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％乙酸乙酯洗滌4次，加入600ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12％氯化鉀溶液，回流反應(yīng)3h,靜置33h,析出固體，抽濾，固體依次用硫酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％氯苯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為96％甲苯中重結(jié)晶，得黃色針狀晶體2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮13.86g,收率57％。

實(shí)例3：

在反應(yīng)容器中加入間苯二酚(2)0.13mol,氯乙酰胺(3)17ml,硝基甲烷80ml,降低溶液溫度至5℃，控制攪拌速度150rpm,加入氯化亞銅0.023mol,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％草酸溶液300ml,靜置36h,溶液分層，倒去硝基甲烷層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％乙酸乙酯洗滌5次，加入600ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％氯化鉀溶液，回流反應(yīng)4h,靜置35h,析出固體，抽濾，固體依次用溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％氯苯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98％甲苯中重結(jié)晶，得黃色針狀晶體2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮15.07g,收率62％。