本發(fā)明涉及一種溴己新藥物中間體N-甲基-N-鄰硝基芐基環(huán)己胺的合成方法。

背景技術(shù)：

溴己新可直接作用于支氣管腺體，促使粘液分泌細胞的溶酶體釋出，使粘的糖纖維分化裂解；還可抑制粘液腺和杯狀細胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滯性較低的小分子糖蛋白，從而使液的稠度降低，易于咳出。此外，鹽酸溴己新還可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺體分泌增加，使液稀釋。支氣管炎、哮喘、肺氣腫。在臨床上，鹽酸溴己新用于急性及慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、肺氣腫，尤適用于因液廣泛阻塞小支氣管引起的危重急癥等。具有較強的溶解作用。N-甲基-N-鄰硝基芐基環(huán)己胺作為溴己新藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種溴己新藥物中間體N-甲基-N-鄰硝基芐基環(huán)己胺的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中加入環(huán)己烷600—650ml,N-甲基環(huán)己胺(2)0.69mol,緩慢加入鄰硝基胺芐(3)0.71—0.73mol,加完后繼續(xù)反應(yīng)7—8h,加入氯化鈉溶液200ml,蒸去環(huán)己烷，將溶液溫度降低至10--13℃，加入亞硫酸鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為8—9,用乙酸乙酯提取，脫水劑脫水，分子篩脫色，減壓蒸去乙酸乙酯，得油狀液體，減壓蒸餾，收集105--110℃的餾分，得N-甲基-N-鄰硝基芐基環(huán)己胺(1)；其中，步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)為15—20％，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)為35—40％，步驟(i)所述的乙酸乙酯的質(zhì)量分數(shù)為85—90％，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為3.2—3.3kPa。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種溴己新藥物中間體N-甲基-N-鄰硝基芐基環(huán)己胺的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中加入環(huán)己烷600ml,N-甲基環(huán)己胺(2)0.69mol,緩慢加入鄰硝基胺芐(3)0.71mol,加完后繼續(xù)反應(yīng)7h,加入質(zhì)量分數(shù)為15％氯化鈉溶液200ml,蒸去環(huán)己烷，將溶液溫度降低至10℃，加入質(zhì)量分數(shù)為35％亞硫酸鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為8,用質(zhì)量分數(shù)為85％乙酸乙酯提取，無水碳酸鉀脫水，分子篩脫色，減壓蒸去乙酸乙酯，得油狀液體，3.2kPa減壓蒸餾，收集105--110℃的餾分，得N-甲基-N-鄰硝基芐基環(huán)己胺150.59g,收率88％。

實例2：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中加入環(huán)己烷630ml,N-甲基環(huán)己胺(2)0.69mol,緩慢加入鄰硝基胺芐(3)0.72mol,加完后繼續(xù)反應(yīng)7h,加入質(zhì)量分數(shù)為17％氯化鈉溶液200ml,蒸去環(huán)己烷，將溶液溫度降低至12℃，加入質(zhì)量分數(shù)為37％亞硫酸鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為8,用質(zhì)量分數(shù)為87％乙酸乙酯提取，五氧化二磷脫水，分子篩脫色，減壓蒸去乙酸乙酯，得油狀液體，3.2kPa減壓蒸餾，收集105--110℃的餾分，得N-甲基-N-鄰硝基芐基環(huán)己胺155.72g,收率91％。

實例3：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中加入環(huán)己烷650ml,N-甲基環(huán)己胺(2)0.69mol,緩慢加入鄰硝基胺芐(3)0.73mol,加完后繼續(xù)反應(yīng)8h,加入質(zhì)量分數(shù)為20％氯化鈉溶液200ml,蒸去環(huán)己烷，將溶液溫度降低至13℃，加入質(zhì)量分數(shù)為40％亞硫酸鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為9,用質(zhì)量分數(shù)為90％乙酸乙酯提取，無水碳酸鉀脫水，分子篩脫色，減壓蒸去乙酸乙酯，得油狀液體，3.3kPa減壓蒸餾，收集105--110℃的餾分，得N-甲基-N-鄰硝基芐基環(huán)己胺159.14g,收率93％。