本發(fā)明涉及一種保泰松藥物中間體正丁基丙二酸二乙酯的合成方法。

背景技術(shù)：

保泰松藥物用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎及痛風。常需連續(xù)給藥或與其他藥交互配合使用。用于絲蟲病急性淋巴管炎。作用類似氨基比林。但解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強，對炎性疼痛效果較好。有促進尿酸排泄作用。本品不良反應(yīng)發(fā)生率約10％～20％。如短程使用不良反應(yīng)發(fā)生較少。作用類似氨基比林。但解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強，對炎性疼痛效果較好。有促進尿酸排泄作用?？诜胀耆?，Vd120ml/kg，增加劑量時Vd增大，但血濃度不增加，故重復使用時其穩(wěn)態(tài)血濃度不呈線性增加。T1/2為56～86小時。本品肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物仍有活性。此藥對血漿蛋白具有競爭性結(jié)合作用，致使某些藥物游離而造成過量。如它與香豆素抗凝藥、一些磺胺藥、口服降糖藥或苯妥英鈉等合用時，就會出現(xiàn)這些藥物的過量反應(yīng)。它在腎小管排泄時，干擾青霉素、口服降糖藥、阿司匹林由腎小管排泌。當它與阿司匹林同時應(yīng)用，使排尿酸利尿作用明顯減弱。正丁基丙二酸二乙酯作為保泰松藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種保泰松藥物中間體正丁基丙二酸二乙酯的合成方法,包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二氯乙胺3L，分批次加入氯化亞銅6.2mol,控制攪拌速度130—150rpm,升高溶液溫度至70--75℃，反應(yīng)時間3—4h,滴加丙二酸二乙酯(2)6.1mol,加完后繼續(xù)攪拌70—90min,加入正胺丁烷(3)6.6—6.8mol,反應(yīng)時間5—6h,然后回流3—4h,減壓蒸出二氯乙胺，降低溶液溫度至15--18℃，加入3L氯化鈉溶液，保持攪拌速度160—190rpm,持續(xù)40—70min,分出水層，油層減壓蒸餾，收集130--135℃的餾分，鹽溶液洗滌，己烷洗滌，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得正丁基丙二酸二乙酯(1)。

其中，步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)為15—20％，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為2.2—2.3kPa,步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、硝酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的己烷的質(zhì)量分數(shù)為75—80％，步驟(i)所述的乙酸乙酯的質(zhì)量分數(shù)為95—98％。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種保泰松藥物中間體正丁基丙二酸二乙酯的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二氯乙胺3L，分批次加入氯化亞銅6.2mol,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至70℃，反應(yīng)時間3h,滴加丙二酸二乙酯(2)6.1mol,加完后繼續(xù)攪拌70min,加入正胺丁烷(3)6.6mol,反應(yīng)時間5h,然后回流3h,減壓蒸出二氯乙胺，降低溶液溫度至15℃，加入3L質(zhì)量分數(shù)為15％氯化鈉溶液，保持攪拌速度160rpm,持續(xù)40min,分出水層，油層2.2kPa減壓蒸餾，收集130--135℃的餾分，硫酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為75％己烷洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為95％乙酸乙酯中重結(jié)晶，得正丁基丙二酸二乙酯1106.78g,收率84％。

實例2：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二氯乙胺3L，分批次加入氯化亞銅6.2mol,控制攪拌速度140rpm,升高溶液溫度至72℃，反應(yīng)時間3h,滴加丙二酸二乙酯(2)6.1mol,加完后繼續(xù)攪拌80min,加入正胺丁烷(3)6.7mol,反應(yīng)時間5h,然后回流3h,減壓蒸出二氯乙胺，降低溶液溫度至17℃，加入3L質(zhì)量分數(shù)為17％氯化鈉溶液，保持攪拌速度180rpm,持續(xù)60min,分出水層，油層2.2kPa減壓蒸餾，收集130--135℃的餾分，硝酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為78％己烷洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為96％乙酸乙酯中重結(jié)晶，得正丁基丙二酸二乙酯1172.68g,收率89％。

實例3：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二氯乙胺3L，分批次加入氯化亞銅6.2mol,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度至75℃，反應(yīng)時間4h,滴加丙二酸二乙酯(2)6.1mol,加完后繼續(xù)攪拌90min,加入正胺丁烷(3)6.8mol,反應(yīng)時間6h,然后回流4h,減壓蒸出二氯乙胺，降低溶液溫度至18℃，加入3L質(zhì)量分數(shù)為20％氯化鈉溶液，保持攪拌速度190rpm,持續(xù)70min,分出水層，油層2.3kP減壓蒸餾，收集130--135℃的餾分，硫酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為80％己烷洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為98％乙酸乙酯中重結(jié)晶，得正丁基丙二酸二乙酯1212.19g,收率92％。