本發(fā)明涉及一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2，3-二羥丙基)-茶堿的合成方法。
背景技術：
適應癥為適用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等以緩解喘息癥狀，也用于心源性肺水腫引起的哮喘。本品平喘作用與茶堿相似。心臟興奮作用僅為氨茶堿的1/20～1/10。對心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的影響較少。尤適用于伴心動過速的哮喘患者。本品對呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用機理比較復雜，過去認為通過抑制磷酸二酯酶，使細胞內(nèi)CAMP含量提高所致。近來實驗認為茶堿的支氣管擴張作用部分是由于內(nèi)源性腎上腺素與去甲腎上腺素釋放的結(jié)果，此外，茶堿是嘌呤受體阻滯劑，能對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作用。茶堿能增強膈肌收縮力，尤其在膈肌收縮無力時作用更顯著，因此有助于改善呼吸功能。本品能迅速被吸收，T1/2為2～2.5小時。7-(2，3-二羥丙基)-茶堿作為二羥丙茶堿藥物原料藥，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2，3-二羥丙基)-茶堿的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入亞硫酸氫鉀溶液300ml,氯化亞錫0.71mol,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至60--65℃，緩慢加入茶堿(2)0.56mol,升高溶液溫度至80--85℃，反應90—120min,降低溶液溫度至50--55℃，滴加3-胺-1,2，-丙二醇(3)1.2—1.4mol,加完后繼續(xù)反應120—160min,升高溶液溫度至130--140℃，繼續(xù)反應60—70min,減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入己烷加熱回流，使縮合物全部溶解，趁熱過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體7-(2，3-二羥丙基)-茶堿(1)；其中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)為15—20％，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.8—1.9kPa,步驟(i)所述的己烷質(zhì)量分數(shù)為40—45％，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分數(shù)為70—75％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為80—85％，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分數(shù)為95—98％。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2，3-二羥丙基)-茶堿的合成方法
實例1：
在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為15％亞硫酸氫鉀溶液300ml,氯化亞錫0.71mol,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至60℃，緩慢加入茶堿(2)0.56mol,升高溶液溫度至80℃，反應90min,降低溶液溫度至50℃，滴加3-胺-1,2，-丙二醇(3)1.2mol,加完后繼續(xù)反應120min,升高溶液溫度至130℃，繼續(xù)反應60min1.8kPa,減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入質(zhì)量分數(shù)為40％己烷加熱回流，使縮合物全部溶解，趁熱過濾，濾餅用質(zhì)量分數(shù)為70％乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為80％乙腈洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為95％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體7-(2，3-二羥丙基)-茶堿115.21g,收率81％。
實例2：
在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為17％亞硫酸氫鉀溶液300ml,氯化亞錫0.71mol,控制攪拌速度140rpm,升高溶液溫度至62℃，緩慢加入茶堿(2)0.56mol,升高溶液溫度至82℃，反應110min,降低溶液溫度至52℃，滴加3-胺-1,2，-丙二醇(3)1.3mol,加完后繼續(xù)反應140min,升高溶液溫度至135℃，繼續(xù)反應65min,1.85kPa減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入質(zhì)量分數(shù)為42％己烷加熱回流，使縮合物全部溶解，趁熱過濾，濾餅用質(zhì)量分數(shù)為72％乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為82％乙腈洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為96％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體7-(2，3-二羥丙基)-茶堿120.90g,收率85％。
實例3：
在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為20％亞硫酸氫鉀溶液300ml,氯化亞錫0.71mol,控制攪拌速度160rpm,升高溶液溫度至65℃，緩慢加入茶堿(2)0.56mol,升高溶液溫度至85℃，反應120min,降低溶液溫度至55℃，滴加3-胺-1,2，-丙二醇(3)1.4mol,加完后繼續(xù)反應160min,升高溶液溫度至140℃，繼續(xù)反應70min,1.9kPa減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入質(zhì)量分數(shù)為45％己烷加熱回流，使縮合物全部溶解，趁熱過濾，濾餅用質(zhì)量分數(shù)為75％乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為85％乙腈洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為98％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體7-(2，3-二羥丙基)-茶堿126.59g，收率89％。