本發(fā)明涉及苯甲酸阿格列汀雜質(zhì)制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種阿格列汀二聚體的制備方法。
背景技術(shù)：
苯甲酸阿格列汀的化學(xué)名為2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈單苯甲酸鹽，其分子式為C18H21N5O2·C7H6O2，分子量為461.51，CAS號(hào)為850649-62-6，其結(jié)構(gòu)式如下：
苯甲酸阿格列汀是武田制藥研發(fā)的一種選擇性二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-IV)抑制劑，苯甲酸阿格列汀可有效降低健康受試者和2型糖尿病患者體內(nèi)葡萄糖水平，增加其體內(nèi)胰島素水平，且耐受性良好，是一種高度選擇性二肽基二肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，具有很強(qiáng)的靶向特異性，在病人血糖正常時(shí)，該藥沒(méi)有活性，不會(huì)導(dǎo)致低血糖。2010年4月，已在日本被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，并成為日本目前最暢銷(xiāo)的針對(duì)2型糖尿病的DPP-4抑制劑產(chǎn)品(Nesina)。其與吡格列酮的聯(lián)合制劑Liovel(阿格列汀/吡格列酮)也在2011年7月被批準(zhǔn)該適應(yīng)證。早在2008年武田就向FDA提出了上市申請(qǐng)，2013年1月25日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了DPP-IV抑制劑阿格列汀的3種制劑上市，用于改善成人2型糖尿病的血糖水平。這3種制劑分別為阿格列汀片、阿格列汀與鹽酸二甲雙胍固定劑量復(fù)合片劑和阿格列汀與吡格列酮復(fù)合片劑，其商品名依次為Nesina、Kazano和Oseni)。2013年原研廠家在中國(guó)獲批上市。
在苯甲酸阿格列汀的制備過(guò)程中，容易產(chǎn)生以下8種雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式分別為：
為了達(dá)到高質(zhì)量的苯甲酸阿格列汀，需要控制其中的雜質(zhì)含量。目前主要通過(guò)高效液相色譜法來(lái)監(jiān)控苯甲酸阿格列汀的質(zhì)量，采用外標(biāo)法(雜質(zhì)對(duì)照品法)對(duì)雜質(zhì)定量更準(zhǔn)確。因此提供一種簡(jiǎn)便制備高純度雜質(zhì)的方法，對(duì)于監(jiān)控苯甲酸阿格列汀的質(zhì)量，提高其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證人們安全用藥有重要意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
基本背景技術(shù)存在的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提出了一種阿格列汀二聚體的制備方法，阿格列汀二聚體的結(jié)構(gòu)式如雜質(zhì)E，本發(fā)明收率高，制備得到的阿格列汀二聚體純度高，成本低，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提出的一種阿格列汀二聚體的制備方法，包括如下步驟：
S1、制備中間體A：將1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶、碳酸氫鈉、異丙醇混勻，回流，過(guò)濾取濾液，濃縮得到中間體A；
S2、制備中間體B：將S1中得到的中間體A加入二氯甲烷中溶解，滴加三氟乙酸，攪拌1-5h，濃縮后，萃取得到中間體B；
S3、制備阿格列汀二聚體：將S2中得到中間體B、1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺混勻，升溫，保溫?cái)嚢?，過(guò)濾取濾液，純化，重結(jié)晶得到阿格列汀二聚體。
優(yōu)選地，在S1中，將1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶、碳酸氫鈉、異丙醇混勻，回流3-24h，趁熱過(guò)濾取濾液，濃縮得到中間體A。
優(yōu)選地，在S1中，1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶、碳酸氫鈉的重量比為1：0.8-0.9：0.4-0.5。
優(yōu)選地，在S1中，1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶、碳酸氫鈉的重量比為1：0.87：0.46。
優(yōu)選地，在S1中，1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈和異丙醇的重量體積(g/ml)比為1：5.4-6。
優(yōu)選地，在S2中，在萃取過(guò)程中，濃縮后，加入水溶解，加乙酸乙酯混勻，萃取取水相，向水相中加入二氯甲烷，調(diào)節(jié)pH＝11-12，萃取取有機(jī)相，濃縮得到中間體B。
優(yōu)選地，在S2中，在萃取過(guò)程中，濃縮后，加入水溶解，加乙酸乙酯混勻，萃取取水相，向水相中加入二氯甲烷，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH＝11-12，萃取取有機(jī)相，減壓濃縮得到中間體B。
優(yōu)選地，在S2中，中間體A、三氟乙酸的重量體積(g/ml)比為1：1.9-2.1。
優(yōu)選地，在S3中，將S2中得到中間體B、1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺混勻，升溫至60-70℃，保溫?cái)嚢?-8h，趁熱過(guò)濾取濾液，純化，重結(jié)晶得到阿格列汀二聚體。
優(yōu)選地，在S3中，在純化過(guò)程中，趁熱過(guò)濾取濾液，冷卻至室溫，向?yàn)V液中加入沉淀劑混勻，過(guò)濾取濾餅，干燥后，重結(jié)晶得到阿格列汀二聚體。
優(yōu)選地，沉淀劑為水。
優(yōu)選地，在S3中，在重結(jié)晶過(guò)程中，干燥后，加入N，N-二甲基甲酰胺，升溫至50-70℃，保溫?cái)嚢?-2h，冷卻至室溫，過(guò)濾取濾餅，用乙酸乙酯洗滌，干燥得到阿格列汀二聚體。
優(yōu)選地，在S3中，中間體B、1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、碳酸鉀的重量比為1：0.75-0.85：0.8-1.2；優(yōu)選地，在S3中，中間體B、1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、碳酸鉀的重量比為1：0.82：1。
上述S1中，不規(guī)定回流溫度，能保持回流狀態(tài)即可，根據(jù)具體操作確定回流溫度。
上述S2中，二氯甲烷、水的作用是溶解和萃取，乙酸乙酯的作用是萃取，不規(guī)定其用量，根據(jù)具體操作確定其用量。
上述S2中，氫氧化鈉水溶液的作用是調(diào)節(jié)pH，不規(guī)定其濃度，根據(jù)具體操作確定其濃度。
上述S3中，在純化過(guò)程中，不規(guī)定沉淀劑的用量，根據(jù)具體操作確定其用量。
上述S3中，N，N-二甲基甲酰胺是作為反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑使用的，乙酸乙酯的作用是洗滌，不規(guī)定其用量，根據(jù)具體操作確定其用量。
上述異丙醇、二氯甲烷、水、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺均需經(jīng)回收處理，再利用。
本發(fā)明選用1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶為主原料，用叔丁氧羰基保護(hù)哌啶環(huán)上的仲胺，促使伯胺與氯反應(yīng)，使得反應(yīng)選擇性高，雜質(zhì)少，收率高；其他輔助原料碳酸氫鈉、三氟乙酸、碳酸鉀等，廉價(jià)易得，可節(jié)約成本；反應(yīng)條件溫和，節(jié)約能源，可進(jìn)一步節(jié)約成本，并且方便操作，避免安全隱患；各步操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且本發(fā)明收率高，制備得到的阿格列汀二聚體純度高。
附圖說(shuō)明
圖1為本發(fā)明提出的一種阿格列汀二聚體的制備方法的合成路線圖。
具體實(shí)施方式
如圖1所示，圖1為本發(fā)明提出的一種阿格列汀二聚體的制備方法的合成路線圖。
參照?qǐng)D1，本發(fā)明提出的一種阿格列汀二聚體的制備方法，包括如下步驟：
S1、制備中間體A：將1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶、碳酸氫鈉、異丙醇混勻，回流，過(guò)濾取濾液，濃縮得到中間體A；
S2、制備中間體B：將S1中得到的中間體A加入二氯甲烷中溶解，滴加三氟乙酸，攪拌1-5h，濃縮后，萃取得到中間體B；
S3、制備阿格列汀二聚體：將S2中得到中間體B、1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺混勻，升溫，保溫?cái)嚢?，過(guò)濾取濾液，純化，重結(jié)晶得到阿格列汀二聚體。
下面，通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1
一種阿格列汀二聚體的制備方法，包括如下步驟：
S1、制備中間體A：將1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶、碳酸氫鈉、異丙醇混勻，回流，過(guò)濾取濾液，濃縮得到中間體A；
S2、制備中間體B：將S1中得到的中間體A加入二氯甲烷中溶解，滴加三氟乙酸，攪拌3h，濃縮后，萃取得到中間體B；
S3、制備阿格列汀二聚體：將S2中得到中間體B、1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺混勻，升溫，保溫?cái)嚢瑁^(guò)濾取濾液，純化，重結(jié)晶得到阿格列汀二聚體。
實(shí)施例2
一種阿格列汀二聚體的制備方法，包括如下步驟：
S1、制備中間體A：按重量份將1份1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、0.8份(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶、0.5份碳酸氫鈉、異丙醇混勻，回流3h，趁熱過(guò)濾取濾液，濃縮得到中間體A，其中，1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈和異丙醇的重量體積(g/ml)比為1：5.4；
S2、制備中間體B：按重量份將1份S1中得到的中間體A加入二氯甲烷中溶解，滴加三氟乙酸，攪拌5h，濃縮后，加入水溶解，加乙酸乙酯混勻，萃取取水相，向水相中加入二氯甲烷，調(diào)節(jié)pH＝12，萃取取有機(jī)相，濃縮得到中間體B，其中，中間體A、三氟乙酸的重量體積(g/ml)比為1：1.9；
S3、制備阿格列汀二聚體：按重量份將1份S2中得到中間體B、0.75份1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、1.2份碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺混勻，升溫至70℃，保溫?cái)嚢?h，趁熱過(guò)濾取濾液，純化，重結(jié)晶得到阿格列汀二聚體。
實(shí)施例3
一種阿格列汀二聚體的制備方法，包括如下步驟：
S1、制備中間體A：按重量份將1份1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、0.9份(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶、0.4份碳酸氫鈉、異丙醇混勻，回流24h，趁熱過(guò)濾取濾液，濃縮得到中間體A，其中，1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈和異丙醇的重量體積(g/ml)比為1：6；
S2、制備中間體B：按重量份將1份S1中得到的中間體A加入二氯甲烷中溶解，滴加三氟乙酸，攪拌1h，濃縮后，加入水溶解，加乙酸乙酯混勻，萃取取水相，向水相中加入二氯甲烷，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH＝11，萃取取有機(jī)相，減壓濃縮得到中間體B，其中，中間體A、三氟乙酸的重量體積(g/ml)比為1：2.1；
S3、制備阿格列汀二聚體：按重量份將1份S2中得到中間體B、0.85份1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、0.8份碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺混勻，升溫至60℃，保溫?cái)嚢?h，趁熱過(guò)濾取濾液，冷卻至室溫，向?yàn)V液中加入水混勻，過(guò)濾取濾餅，干燥后，重結(jié)晶得到阿格列汀二聚體。
實(shí)施例4
一種阿格列汀二聚體的制備方法，包括如下步驟：
S1、制備中間體A：按重量份將1份1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、0.85份(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶、0.48份碳酸氫鈉、異丙醇混勻，回流10h，趁熱過(guò)濾取濾液，濃縮得到中間體A，其中，1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈和異丙醇的重量體積(g/ml)比為1：5.6；
S2、制備中間體B：按重量份將1份S1中得到的中間體A加入二氯甲烷中溶解，滴加三氟乙酸，攪拌4h，濃縮后，加入水溶解，加乙酸乙酯混勻，萃取取水相，向水相中加入二氯甲烷，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH＝11.8，萃取取有機(jī)相，減壓濃縮得到中間體B，其中，中間體A、三氟乙酸的重量體積(g/ml)比為1：1.95；
S3、制備阿格列汀二聚體：按重量份將1份S2中得到中間體B、0.8份1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、1.1份碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺混勻，升溫至67℃，保溫?cái)嚢?h，趁熱過(guò)濾取濾液，冷卻至室溫，向?yàn)V液中加入水混勻，過(guò)濾取濾餅，干燥后，加入N，N-二甲基甲酰胺，升溫至50℃，保溫?cái)嚢?h，冷卻至室溫，過(guò)濾取濾餅，用乙酸乙酯洗滌，干燥得到阿格列汀二聚體。
實(shí)施例5
一種阿格列汀二聚體的制備方法，包括如下步驟：
S1、制備中間體A：按重量份將1份1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、0.89份(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶、0.42份碳酸氫鈉、異丙醇混勻，回流16h，趁熱過(guò)濾取濾液，濃縮得到中間體A，其中，1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈和異丙醇的重量體積(g/ml)比為1：5.8；
S2、制備中間體B：按重量份將1份S1中得到的中間體A加入二氯甲烷中溶解，滴加三氟乙酸，攪拌2h，濃縮后，加入水溶解，加乙酸乙酯混勻，萃取取水相，向水相中加入二氯甲烷，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH＝11.2，萃取取有機(jī)相，減壓濃縮得到中間體B，其中，中間體A、三氟乙酸的重量體積(g/ml)比為1：2.05；
S3、制備阿格列汀二聚體：按重量份將1份S2中得到中間體B、0.84份1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、0.9份碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺混勻，升溫至63℃，保溫?cái)嚢?h，趁熱過(guò)濾取濾液，冷卻至室溫，向?yàn)V液中加入水混勻，過(guò)濾取濾餅，干燥后，加入N，N-二甲基甲酰胺，升溫至70℃，保溫?cái)嚢?h，冷卻至室溫，過(guò)濾取濾餅，用乙酸乙酯洗滌，干燥得到阿格列汀二聚體。
實(shí)施例6
一種阿格列汀二聚體的制備方法，包括如下步驟：
S1、制備中間體A：按重量份將1份1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、0.87份(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶、0.46份碳酸氫鈉、異丙醇混勻，回流13h，趁熱過(guò)濾取濾液，濃縮得到中間體A，其中，1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈和異丙醇的重量體積(g/ml)比為1：5.44；
S2、制備中間體B：按重量份將1份S1中得到的中間體A加入二氯甲烷中溶解，滴加三氟乙酸，攪拌3h，濃縮后，加入水溶解，加乙酸乙酯混勻，萃取取水相，向水相中加入二氯甲烷，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH＝11.5，萃取取有機(jī)相，減壓濃縮得到中間體B，其中，中間體A、三氟乙酸的重量體積(g/ml)比為1：1.97；
S3、制備阿格列汀二聚體：按重量份將1份S2中得到中間體B、0.82份1-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、1份碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺混勻，升溫至65℃，保溫?cái)嚢?h，趁熱過(guò)濾取濾液，冷卻至室溫，向?yàn)V液中加入水混勻，過(guò)濾取濾餅，干燥后，加入N，N-二甲基甲酰胺，升溫至60℃，保溫?cái)嚢?h，冷卻至室溫，過(guò)濾取濾餅，用乙酸乙酯洗滌，干燥得到阿格列汀二聚體。
計(jì)算實(shí)施例2-6中各步反應(yīng)的收率，結(jié)果如下表：
由上表可以看出本發(fā)明收率高，純度好。
以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。