本發(fā)明涉及一種甲氨蝶呤藥物中間體對(duì)碘甲苯的合成方法。
背景技術(shù)：
甲氨蝶呤為抗葉酸類(lèi)抗腫瘤藥，主要通過(guò)對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制而達(dá)到阻礙腫瘤細(xì)胞的合成，而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖。在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對(duì)胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)G1/S期的細(xì)胞也有延緩作用，對(duì)G1期細(xì)胞的作用較弱。對(duì)碘甲苯作為甲氨蝶呤藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種甲氨蝶呤藥物中間體對(duì)碘甲苯的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的3L反應(yīng)容器中，加入一定濃度的磷酸溶液500ml，對(duì)甲苯胺(2)1.2mol,溶解之后降低溶液溫度至3--6℃，加入亞硫酸鉀1.1—1.2mol溶于300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應(yīng)溫度為15-18℃，加完后繼續(xù)反應(yīng)10—15min,緩慢加入1.1-1.15mol碘酸鈉溶于230ml水中配成的碘酸鈉溶液，控制溶液溫度在30--35℃，攪拌速度控制在100—130rpm,直到反應(yīng)溶液中氣泡產(chǎn)生速度較慢，再調(diào)節(jié)溶液溫度至80--85℃，保持該溫度直到無(wú)氣泡產(chǎn)生為止，降低溶液溫度至25--30℃，倒去上層液體，剩余油狀物加入亞硝酸鉀0.2—0.3mol,使水層無(wú)色，加入一定濃度的碳酸鈉溶液300ml,使溶液pH值為8—9，水蒸氣蒸餾，直到無(wú)油狀物餾出，降低溶液溫度至5--8℃，得橙黃色晶體，過(guò)濾，洗滌劑洗滌，脫水劑脫水，得對(duì)碘甲苯(1)；其中，步驟(i)所述的磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—70％，步驟(i)所述的碳酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40—50％，步驟(i)所述的洗滌劑洗滌所用的洗滌劑為2,2,2-三氟乙基甲基醚、丁二酸單乙酯酰氯中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑脫水所用的脫水劑為無(wú)水氯化鈣、無(wú)水硫酸鈉中的任意一種。
整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
一種甲氨蝶呤藥物中間體對(duì)碘甲苯的合成方法
實(shí)例1：
在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的3L反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％的磷酸溶液500ml，對(duì)甲苯胺(2)1.2mol,溶解之后降低溶液溫度至3℃，加入亞硫酸鉀1.1mol溶于300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應(yīng)溫度為15℃，加完后繼續(xù)反應(yīng)10min,緩慢加入1.1mol碘酸鈉溶于230ml水中配成的碘酸鈉溶液，控制溶液溫度在30℃，攪拌速度控制在100rpm,直到反應(yīng)溶液中氣泡產(chǎn)生速度較慢，再調(diào)節(jié)溶液溫度至80℃，保持該溫度直到無(wú)氣泡產(chǎn)生為止，降低溶液溫度至25℃，倒去上層液體，剩余油狀物加入亞硝酸鉀0.2mol,使水層無(wú)色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％的碳酸鈉溶液300ml,使溶液pH值為8—9，水蒸氣蒸餾，直到無(wú)油狀物餾出，降低溶液溫度至5℃，得橙黃色晶體，過(guò)濾，2,2,2-三氟乙基甲基醚洗滌，水氯化鈣脫水，得對(duì)碘甲苯224.98g,收率86％。
實(shí)例2：
在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的3L反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％的磷酸溶液500ml，對(duì)甲苯胺(2)1.2mol,溶解之后降低溶液溫度至5℃，加入亞硫酸鉀1.15mol溶于300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應(yīng)溫度為17℃，加完后繼續(xù)反應(yīng)12min,緩慢加入1.13mol碘酸鈉溶于230ml水中配成的碘酸鈉溶液，控制溶液溫度在32℃，攪拌速度控制在120rpm,直到反應(yīng)溶液中氣泡產(chǎn)生速度較慢，再調(diào)節(jié)溶液溫度至80℃，保持該溫度直到無(wú)氣泡產(chǎn)生為止，降低溶液溫度至26℃，倒去上層液體，剩余油狀物加入亞硝酸鉀0.25mol,使水層無(wú)色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％的碳酸鈉溶液300ml,使溶液pH值為8—9，水蒸氣蒸餾，直到無(wú)油狀物餾出，降低溶液溫度至7℃，得橙黃色晶體，過(guò)濾，丁二酸單乙酯酰氯洗滌，無(wú)水硫酸鈉脫水，得對(duì)碘甲苯232.82g,收率89％。
實(shí)例3：
在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的3L反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％的磷酸溶液500ml，對(duì)甲苯胺(2)1.2mol,溶解之后降低溶液溫度至6℃，加入亞硫酸鉀1.2mol溶于300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應(yīng)溫度為18℃，加完后繼續(xù)反應(yīng)15min,緩慢加入1.15mol碘酸鈉溶于230ml水中配成的碘酸鈉溶液，控制溶液溫度在35℃，攪拌速度控制在130rpm,直到反應(yīng)溶液中氣泡產(chǎn)生速度較慢，再調(diào)節(jié)溶液溫度至85℃，保持該溫度直到無(wú)氣泡產(chǎn)生為止，降低溶液溫度至30℃，倒去上層液體，剩余油狀物加入亞硝酸鉀0.3mol,使水層無(wú)色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％的碳酸鈉溶液300ml,使溶液pH值為8—9，水蒸氣蒸餾，直到無(wú)油狀物餾出，降低溶液溫度至8℃，得橙黃色晶體，過(guò)濾，2,2,2-三氟乙基甲基醚洗滌，無(wú)水氯化鈣脫水，得對(duì)碘甲苯243.29g,收率93％。