本發(fā)明涉及一種氯美扎酮藥物中間體對(duì)氯甲苯的合成方法。

背景技術(shù)：

氯美扎酮為鎮(zhèn)靜助眠類(lèi)非處方藥藥品，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠和緩解肌肉緊張的作用。對(duì)情緒緊張、恐懼焦慮、煩躁不眠者起鎮(zhèn)靜助眠作用。對(duì)氯甲苯作為氯美扎酮藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種氯美扎酮藥物中間體對(duì)氯甲苯的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％--80％的氯化鉀溶液500mL,緩慢加入對(duì)苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至70--80℃使其完全溶解之后，降低溶液溫度至20--25℃，滴加亞硝酸氫鉀1.2—1.5mol溶于200ml水溶液配置成溶液，控制反應(yīng)溫度在17--20℃，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)；加完后繼續(xù)攪拌，控制攪拌速度在500—700rpm,生成重氮鹽(3)，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％—60％溴化亞鐵的氯化鈉溶液200ml，在30--35℃條件下反應(yīng)4—5h,再升溫至70℃反應(yīng)50—70min,降低溶液溫度至35--40℃，分出有機(jī)層，用溶劑洗滌，鹽溶液洗滌，過(guò)濾，低壓蒸餾，收集130--140℃的餾分，得對(duì)氯甲苯；

步驟(i)所述的溶劑洗滌所用的溶劑為二氯乙烷、甲酸、乙醇中的任意一種，步驟(i)所述的鹽溶液洗滌所用的鹽溶液為氯化鎂、氯化鉀溶液中的任意一種，步驟(i)所述的低壓蒸餾所用的壓力為1.2—1.3kPa。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種氯美扎酮藥物中間體對(duì)氯甲苯的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％的氯化鉀溶液500mL,緩慢加入對(duì)苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至70℃使其完全溶解之后，降低溶液溫度至25℃，滴加亞硝酸氫鉀1.2mol溶于200ml水溶液配置成溶液，控制反應(yīng)溫度在17--20℃，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)；加完后繼續(xù)攪拌，控制攪拌速度在500rpm,生成重氮鹽(3)，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％溴化亞鐵的氯化鈉溶液200ml，在30℃條件下反應(yīng)4h,再升溫至70℃反應(yīng)50min,降低溶液溫度至35℃，分出有機(jī)層，用二氯乙烷溶劑洗滌，氯化鎂溶液洗滌，過(guò)濾，1.2kPa低壓蒸餾，收集130--140℃的餾分，得對(duì)氯甲苯126.49g,收率83％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％的氯化鉀溶液500mL,緩慢加入對(duì)苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至75℃使其完全溶解之后，降低溶液溫度至23℃，滴加亞硝酸氫鉀1.3mol溶于200ml水溶液配置成溶液，控制反應(yīng)溫度在18℃，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)；加完后繼續(xù)攪拌，控制攪拌速度在600rpm,生成重氮鹽(3)，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％溴化亞鐵的氯化鈉溶液200ml，在33℃條件下反應(yīng)4.5h,再升溫至70℃反應(yīng)60min,降低溶液溫度至38℃，分出有機(jī)層，用甲酸溶劑洗滌，氯化鉀溶液洗滌，過(guò)濾，1.25kPa低壓蒸餾，收集130--140℃的餾分，得對(duì)氯甲苯131.06g,收率86％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％的氯化鉀溶液500mL,緩慢加入對(duì)苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至80℃使其完全溶解之后，降低溶液溫度至20℃，滴加亞硝酸氫鉀1.5mol溶于200ml水溶液配置成溶液，控制反應(yīng)溫度在20℃，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)；加完后繼續(xù)攪拌，控制攪拌速度在700rpm,生成重氮鹽(3)，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％溴化亞鐵的氯化鈉溶液200ml，在35℃條件下反應(yīng)5h,再升溫至70℃反應(yīng)70min,降低溶液溫度至40℃，分出有機(jī)層，用乙醇溶劑洗滌，氯化鉀溶液洗滌，過(guò)濾，1.3kPa低壓蒸餾，收集130--140℃的餾分，得對(duì)氯甲苯138.68g,收率91％。