本發(fā)明涉及一種甲氧氯普胺藥物中間體4-氯-3-硝基苯甲醚的合成方法

背景技術(shù)：

甲氧氯普胺可用于因腦部腫瘤手術(shù)、腫瘤的放療及化療、腦外傷后遺癥、急性顱腦損傷以及藥物所引起的嘔吐。對(duì)于胃脹氣性消化不良、食欲不振、噯氣、惡心、嘔吐也有較好的療效。也可用于海空作業(yè)引起的嘔吐及暈車(chē)(船)。亦可減輕鋇餐檢查時(shí)的惡心、嘔吐反應(yīng)，促進(jìn)鋇劑通過(guò)；十二指腸插管前服用，有助于順利插管。有時(shí)可用于膽道疾病和慢性胰腺炎的輔助治療。4-氯-3-硝基苯甲醚作為甲氧氯普胺藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種甲氧氯普胺藥物中間體4-氯-3-硝基苯甲醚的合成方法，包括如下步驟：

(i)在反應(yīng)容器中加入濃磷酸溶液90—110ml,水80-100ml,4-氨基-3-硝基苯甲醚(2)0.25mol,控制攪拌速度200—230rpm,降低溶液溫度至5--9℃，緩慢加入亞硫酸氫鉀0.24—0.25mol溶于100ml水配置成溶液，加入亞硫酸氫鉀溶液200mL于反應(yīng)容器中，控制溶液溫度為6--8℃，反應(yīng)時(shí)間持續(xù)40—50min,將溴化亞錫0.29—0.30mol溶于130ml的濃氯化鉀溶液中，將重氮鹽迅速加入到溴化亞錫溶液中，控制溶液溫度為15--19℃，靜置3—5h,逐漸使溶液溫度升高至65--70℃，直到無(wú)氣體放出，通過(guò)水蒸氣蒸餾至無(wú)油狀物餾出，用丙酮提取，合并提取液，依次用中和溶液洗滌、鹽溶液洗滌、脫水劑脫水、回收丙酮，得黃色固體4-氯-3-硝基苯甲醚(1)；其中，步驟(i)所述的濃磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—80％，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—55％，步驟(i)所述的中和溶液為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的任意一種，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化鉀、氯化鎂中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、固體氫氧化鈉中的任意一種。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種甲氧氯普胺藥物中間體4-氯-3-硝基苯甲醚的合成方法

實(shí)例1：

在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％的濃磷酸溶液90ml,水80ml,4-氨基-3-硝基苯甲醚(2)0.25mol,控制攪拌速度200rpm,降低溶液溫度至5℃，緩慢加入亞硫酸氫鉀0.24mol溶于100ml水配置成溶液，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％亞硫酸氫鉀溶液200mL于反應(yīng)容器中，控制溶液溫度為6℃，反應(yīng)時(shí)間持續(xù)40min,將溴化亞錫0.29mol溶于130ml的濃氯化鉀溶液中，將重氮鹽迅速加入到溴化亞錫溶液中，控制溶液溫度為15℃，靜置3h,逐漸使溶液溫度升高至65℃，直到無(wú)氣體放出，通過(guò)水蒸氣蒸餾至無(wú)油狀物餾出，用丙酮提取，合并提取液，依次用碳酸氫鈉溶液洗滌、氯化鉀溶液洗滌、活性氧化鋁脫水、回收丙酮，得黃色固體4-氯-3-硝基苯甲醚40.89g,收率87％。

實(shí)例2：

在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％的濃磷酸溶液100ml,水90ml,4-氨基-3-硝基苯甲醚(2)0.25mol,控制攪拌速度210rpm,降低溶液溫度至7℃，緩慢加入亞硫酸氫鉀0.24mol溶于100ml水配置成溶液，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％亞硫酸氫鉀溶液200mL于反應(yīng)容器中，控制溶液溫度為7℃，反應(yīng)時(shí)間持續(xù)45min,將溴化亞錫0.29mol溶于130ml的濃氯化鉀溶液中，將重氮鹽迅速加入到溴化亞錫溶液中，控制溶液溫度為17℃，靜置4h,逐漸使溶液溫度升高至68℃，直到無(wú)氣體放出，通過(guò)水蒸氣蒸餾至無(wú)油狀物餾出，用丙酮提取，合并提取液，依次用碳酸氫鉀溶液洗滌、氯化鎂溶液洗滌、活性氧化鋁脫水、回收丙酮，得黃色固體4-氯-3-硝基苯甲醚42.77g,收率91％。

實(shí)例3：

在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％的濃磷酸溶液110ml,水100ml,4-氨基-3-硝基苯甲醚(2)0.25mol,控制攪拌速度230rpm,降低溶液溫度至9℃，緩慢加入亞硫酸氫鉀0.25mol溶于100ml水配置成溶液，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55％的亞硫酸氫鉀溶液200mL于反應(yīng)容器中，控制溶液溫度為8℃，反應(yīng)時(shí)間持續(xù)50min,將溴化亞錫0.30mol溶于130ml的濃氯化鉀溶液中，將重氮鹽迅速加入到溴化亞錫溶液中，控制溶液溫度為19℃，靜置5h,逐漸使溶液溫度升高至70℃，直到無(wú)氣體放出，通過(guò)水蒸氣蒸餾至無(wú)油狀物餾出，用丙酮提取，合并提取液，依次用碳酸氫鈉溶液洗滌、氯化鉀溶液洗滌、活性氧化鋁脫水、回收丙酮，得黃色固體4-氯-3-硝基苯甲醚43.71g,收率93％。