本發(fā)明涉及一種三唑異喹啉衍生物的合成方法，屬于有機(jī)及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
技術(shù)背景
含N稠雜環(huán)化合物由于其獨(dú)特的核心結(jié)構(gòu)顯示出其潛在的生物及醫(yī)藥活性，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、材料、染料、生物及醫(yī)藥等各個(gè)領(lǐng)域。
因此，通過簡(jiǎn)單的小分子采用簡(jiǎn)單溫和高效的合成方法合成復(fù)雜的稠雜環(huán)化合物仍舊是個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。
2013年，Kundu課題組研究發(fā)現(xiàn)采用鄰炔基苯甲醛化合物分步進(jìn)行縮合/[3+2]環(huán)加成反應(yīng)合成三唑異喹啉，但是這種方法需要分離中間體產(chǎn)物(E)-1-(2-硝基乙烯基)-2-炔基苯(鄰炔基苯甲醛與硝基甲烷反應(yīng)得到)，與此同時(shí)，受中間體產(chǎn)物(E)-1-(2-硝基乙烯基)-2-炔基苯結(jié)構(gòu)的限制，只能得到R2＝H的產(chǎn)物且最高收率為88％。后來，Gulevskaya課題組接著發(fā)現(xiàn)通過烯二炔類化合物和疊氮化鈉反應(yīng)，能得到相應(yīng)的三唑吡啶衍生物和三唑異喹啉衍生物，但是當(dāng)烯二炔類化合物雙炔上的取代基不一樣時(shí)，該方法的產(chǎn)率和區(qū)域選擇性都很低，方法不能廣泛適用。
綜上所述，以上合成三唑異喹啉衍生物的方法均存在原料難得、產(chǎn)率低、可適底物少的問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)時(shí)間較短，安全性好，產(chǎn)率高的銅催化得到三唑異喹啉衍生物的合成方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：一種三唑異喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：在銅鹽催化劑的作用下，鄰溴苯三唑與端炔一鍋法反應(yīng)得到三唑異喹啉衍生物。具體反應(yīng)方程式如式Ⅰ所示：
其中，式Ⅰ中R1為鹵素或者氫；R2為鹵素、氫、芳基、短鏈烷烴(碳原子數(shù)不大于2)；R3為芳基、吡啶基或者鏈烴(碳原子數(shù)不大于5)。
按上述方案，所述的銅鹽催化劑為CuCl2,CuCl,CuBr,CuI,Cu(OAc)2或CuSO4。
按上述方案，所述的銅鹽催化劑優(yōu)選為CuBr。
按上述方案，銅鹽催化劑用量為端炔用量的0.05-0.15倍，銅鹽催化劑用量為鄰溴苯三唑用量的0.1倍。
按上述方案，所用溶劑為DMSO，DMF，甲苯，乙腈/H2O。
按上述方案，所述的溶劑優(yōu)選為DMF。
按上述方案，反應(yīng)在60-110℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
按上述方案，反應(yīng)優(yōu)選在70-100℃進(jìn)行。
按上述方案，反應(yīng)時(shí)間為10-12小時(shí)。
按上述方案，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為2-5小時(shí)。
具體的反應(yīng)步驟為：將鄰溴苯三唑、端炔，銅鹽催化劑和溶劑，在60-110℃條件下磁力攪拌反應(yīng)2-5小時(shí)，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液萃取，有機(jī)層洗滌、干燥、減壓蒸餾除去溶劑得到三唑異喹啉化合物粗產(chǎn)品，再經(jīng)過柱層析分離提純即得產(chǎn)物三唑異喹啉化合物。
本發(fā)明的萃取步驟中使用的萃取劑為乙酸乙酯，有機(jī)層洗滌步驟中使用的洗滌劑為飽和食鹽水，干燥步驟中使用的干燥劑為無水硫酸鈉，而在進(jìn)行柱分離提純的步驟中使用的淋洗液為乙酸乙酯和石油醚的混合物。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明采用廉價(jià)易得的銅鹽作為催化劑，鄰溴苯三唑，端炔一鍋法反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，原料易得，方便有效的合成了三唑異喹啉化合物，與已有的方法相比，本發(fā)明采用銅鹽催化，提高了反應(yīng)的產(chǎn)率，使反應(yīng)的條件也更加溫和、安全性好、操作簡(jiǎn)便、底物范圍廣、反應(yīng)效率高且催化劑低廉，相比Gulevskaya課題組的24小時(shí)，本發(fā)明的反應(yīng)時(shí)間較短、是一種具有潛在應(yīng)用價(jià)值的方法。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作具體的介紹。
實(shí)施例1：
5-苯基-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]異喹啉的合成：
反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入1mmol 4-(2-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol苯乙炔、0.1mmolCuBr、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為95％。
所得產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),8.17(d,J＝7.2Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.83(d,J＝6.6Hz,1H),7.65(m,2H),7.58-7.56(m,1H),7.54(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.24(s,1H)。
實(shí)施例2：
5-(2-吡啶基)-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]異喹啉的合成
反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入1mmol 4-(2-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol 2-乙炔基吡啶、0.1mmolCuBr、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為灰色固體，收率為92％。
所得產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.84(m,2H),8.57(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.93(m,2H),7.70(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.43(m,1H)。
實(shí)施例3：
1-甲基-5-苯基-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]異喹啉的合成：
反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入1mmol 4-(2-溴苯基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑、2mmol苯乙炔、0.1mmolCuBr、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為96％。
所得產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.2Hz,2H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(m,2H),7.55(m,1H),7.53(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.18(s,1H),2.95(s,3H)。
實(shí)施例4：
9-氟-5-苯基-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]異喹啉的合成：
反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入1mmol 4-(2-溴-5-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol庚炔、0.1mmolCu(OAc)2、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為91％。
所得產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),7.98(m,2H),7.86-7.83(m,2H),7.59-7.57(m,1H),7.56(m,1H),7.54(m,1H),7.40(m,1H),7.25(s,1H)。
實(shí)施例5：
8-氟-5-苯基-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]異喹啉的合成：
反應(yīng)式為:
具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入1mmol 4-(2-溴-4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol苯乙炔、0.1mmolCuBr、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為89％。
所得產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.50(s,1H),8.20(m,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.60-7.58(m,1H),7.58-7.55(m,2H),7.51(m,1H),7.41m,1H),7.21(s,1H)。
實(shí)施例6：
1-溴-5-苯基-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]異喹啉的合成：
反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入1mmol 4-溴-5-(2-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol苯乙炔、0.1mmolCuBr、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為88％。
所得產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(m,2H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.58-7.56(m,1H),7.55(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.27(s,1H)。
實(shí)施例7：
1-(4-硝基苯基)-5-苯基-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]異喹啉的合成：
反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入1mmol 4-(2-溴苯基)-5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol苯乙炔、0.1mmolCuBr、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為黃色固體，收率為88％。
所得產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(m,1H),7.78(m,2H),7.58(m,2H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(m,1H),7.40(m,1H),7.18(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H)。
實(shí)施例8：
8-氟-5-(4-甲氧基苯基)-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]異喹啉的合成：
反應(yīng)式為:
具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入1mmol 4-(2-溴-4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol對(duì)甲氧基苯乙炔、0.1mmolCu(OAc)2、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為黃色固體，收率為93％。
所得產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.48(s,1H),8.16(m,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(m,1H),7.37(m,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),3.90(s,3H)。
本發(fā)明采用價(jià)廉易得的CuBr作為催化劑，鄰溴苯三唑、端炔、NaOAc一鍋法反應(yīng)，方便有效低合成三唑異喹啉衍生物，與已有方法相比，本發(fā)明所述的反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、安全性好、底物范圍廣、原料價(jià)格低廉、原料易得，操作便捷、反應(yīng)效率高且催化劑低廉，是一種具有潛在應(yīng)用價(jià)值的方法。
上述施例不以任何形式限制本發(fā)明，凡采用等同替換或等小變換的方式所獲得的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。