本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及吡格列酮雜質(zhì)的制備方法。
發(fā)明背景
鹽酸吡格列酮是一種噻唑烷基二酮類化合物，用于治療II型糖尿病。吡格列酮結(jié)構(gòu)如式I所示：
吡格列酮氮氧化物是在我們合成吡格列酮的過程中，發(fā)現(xiàn)的主要工藝雜質(zhì)之一，其結(jié)構(gòu)如式II所示：
雜質(zhì)吡格列酮氮氧化物含量較高吡格列酮對(duì)于后續(xù)工序有明顯的影響，包括不利于物料烘干，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致鹽酸吡格列酮粗品單雜超標(biāo)，甚至造成成品質(zhì)量不合格。因此定向合成該雜質(zhì)，建立該雜質(zhì)的分析方法，對(duì)鹽酸吡格列酮原料藥的質(zhì)量控制有著重要意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種合成吡格列酮氮氧化物的方法，包括以下步驟：吡格列酮(I)在有機(jī)溶劑中，在氧化試劑作用下得到吡格列酮氮氧化物(II)，其特征在于所述的氧化試劑為雙氧水，過氧乙酸；合成路線見下式：
所述有機(jī)溶劑優(yōu)選自甲醇，無水乙醇，二氯甲烷中或它們的混合物。有機(jī)溶劑用量與吡格列酮用量重量比優(yōu)選為5:1～15:1，進(jìn)一步優(yōu)選6:1～10:1。
所述反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～60℃，進(jìn)一步優(yōu)選10～30℃。
所述氧化試劑的用量與吡格列酮用量的重量比優(yōu)選為3:1～8:1，進(jìn)一步優(yōu)選4:1～6:1。
本發(fā)明提供的合成吡格列酮氮氧化物的方法成本低，且反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，副產(chǎn)物少，收率良好，純度高等優(yōu)勢。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但是這些實(shí)例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例1：
向500ml三口瓶中，依次加入吡格列酮10g，50g二氯甲烷、50g甲醇，室溫?cái)嚢柘录尤?0g濃度為20～25％的過氧乙酸，50g 30％濃度雙氧水分4次每間隔4小時(shí)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)20小時(shí)后，抽濾，濾液加入100ml二氯甲烷和100ml水洗滌，有機(jī)層濃縮至干，用無水乙醇打漿，得到白色固體物質(zhì)6.6g，HPLC純度98％，收率63％。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.17(t,J＝8Hz,3H),2.53(q,J＝8Hz,2H),3.07(d,J＝8Hz,1H),3.21(t,J＝8Hz,2H),3.33(t,J＝8Hz,1H),4.29(t,J＝8Hz,2H),4.87(t,J＝8Hz,1H),6.90(t,J＝8Hz,2H),7.15(t,J＝8Hz,2H),7.20(t,J＝8Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),8.2(s,1H),12.0(b,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ15.2,25.15,30.49,36.74,53.47,63.96,114.81,125.41,126.90,129.20,130.84,138.50,141.26,145.33,157.78,172.13,176.15；MS-ESI(m/z):[M+H]+373.1。
實(shí)施例2：
向500ml三口瓶中，依次加入吡格列酮10g，50g二氯甲烷、50g無水乙醇，室溫?cái)嚢柘录尤?5g濃度為20～25％的過氧乙酸，60g 30％濃度雙氧水分4次每間隔4小時(shí)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)20小時(shí)后，抽濾，濾液加入100ml二氯甲烷和100ml水洗滌，有機(jī)層濃縮至干，用無水乙醇打漿，得到白色固體物質(zhì)6.4g，HPLC純度98％，收率61％。
實(shí)施例3：
向500ml三口瓶中，依次加入吡格列酮10g，100g無水乙醇，室溫?cái)嚢柘录尤?0g濃度為20～25％的過氧乙酸，50g 30％濃度雙氧水分4次每間隔4小時(shí)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)20小時(shí)后，抽濾，濾液加入100ml二氯甲烷和100ml水洗滌，有機(jī)層濃縮至干，用無水乙醇打漿，得到白色固體物質(zhì)7.0g，HPLC純度97％，收率66％。
實(shí)施例4：
向500ml三口瓶中，依次加入吡格列酮10g，100g甲醇，室溫?cái)嚢柘录尤?0g濃度為20～25％的過氧乙酸，50g 30％濃度雙氧水分4次每間隔4小時(shí)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)20小時(shí)后，抽濾，濾液加入100ml二氯甲烷和100ml水洗滌，有機(jī)層濃縮至干，用無水乙醇打漿，得到白色固體物質(zhì)6.3g，HPLC純度97％，收率60％。