本發(fā)明涉及一種阿莫羅芬藥物中間體對(duì)叔戊基芐基溴的合成方法。

背景技術(shù)：

阿莫羅芬為無色或幾乎無色的澄明液體，它是一種新型的抗真菌藥，主要抑制次麥角類固醇轉(zhuǎn)化成麥角甾醇所需的還原酶和異構(gòu)酶，造成次麥角類醇蓄積，麥角類固醇大量減少，導(dǎo)致胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，從而殺傷真菌。同時(shí)阿莫羅芬還造成異常幾丁質(zhì)沉積導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)障礙，還抑制NADH氧化酶和琥珀細(xì)胞色素C還原酶等活性，有極高的體外藥理活性。鹽酸阿莫羅芬搽劑可滲透甲板并在其中彌散，根除甲板內(nèi)及甲板下的真菌。鹽酸阿莫羅芬搽劑局部外用所致的全身吸收很少，即便連續(xù)用藥一年以上，血漿中的藥物濃度仍然低于檢測(cè)水平。對(duì)可引起指(趾)甲感染的各種真菌均有殺滅作用。用于真菌引起的指(趾)甲感染。大部分毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為高劑量試驗(yàn)組中皮膚角化病和皮炎樣損害，粘膜、皮膚與粘膜過渡區(qū)角化不良或角質(zhì)化不全。僅在大鼠和狗的最高劑量組發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障形成。另外在狗中發(fā)現(xiàn)劑量依賴性的肝反應(yīng)(主要體現(xiàn)在膽汁分泌增多，偶爾出現(xiàn)肝出血或纖維化)，這些反應(yīng)在低劑量組未發(fā)生。對(duì)叔戊基芐基溴作為阿莫羅芬藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種阿莫羅芬藥物中間體對(duì)叔戊基芐基溴的合成方法，包括如下步驟：

(i)在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.82—0.84mol,溴化亞銅0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液溫度至80--85℃，控制攪拌速度130—170rpm,反應(yīng)17—19h,降低溶液溫度至10--15℃，加入溴化鈉溶液600ml,用環(huán)己烷提取7—9次，提取液依次用鹽溶液洗滌，亞硫酸氫鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對(duì)叔戊基芐基溴(1)；其中，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—65％，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55—60％，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為0.81—0.83kPa,步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種阿莫羅芬藥物中間體對(duì)叔戊基芐基溴的合成方法

實(shí)例1：

在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.82mol,溴化亞銅0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液溫度至80℃，控制攪拌速度130rpm,反應(yīng)17h,降低溶液溫度至10℃，加入溴化鈉溶液600ml,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％環(huán)己烷提取7次，提取液依次用氯化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55％亞硫酸氫鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，0.81kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對(duì)叔戊基芐基溴140.31g,收率82％。

實(shí)例2：

在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.83mol,溴化亞銅0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液溫度至82℃，控制攪拌速度150rpm,反應(yīng)18h,降低溶液溫度至12℃，加入溴化鈉溶液600ml,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62％環(huán)己烷提取8次，提取液依次用硫酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57％亞硫酸氫鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，0.82kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對(duì)叔戊基芐基溴145.44g,收率85％。

實(shí)例3：

在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.84mol,溴化亞銅0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液溫度至85℃，控制攪拌速度170rpm,反應(yīng)19h,降低溶液溫度至15℃，加入溴化鈉溶液600ml,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％環(huán)己烷提取9次，提取液依次用氯化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％亞硫酸氫鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，0.83kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對(duì)叔戊基芐基溴155.71g,收率91％。