本發(fā)明涉及一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法。

背景技術(shù)：

氟哌啶醇藥物主要用于各種急、慢性精神分裂癥。特別適合于急性青春型和伴有敵對情緒及攻擊行動的偏執(zhí)型精神分裂癥，亦可用于對吩噻嗪類治療無效的其他類型或慢性精神分裂癥，焦慮性神經(jīng)癥，小劑量本品治療有效，能消除不自主的運動，又能減輕和消除伴存的精神癥狀，嘔吐及頑固性呃逆。本品為丁酰苯類抗精神病藥的主要代表，作用與氯丙嗪相似，有較強的多巴胺受體拮抗作用。在等同劑量時，其拮抗多巴胺受體的作用為氯丙嗪的20～40倍，因此屬于強效低劑量的抗精神病藥。特點為:抗焦慮癥、抗精神病作用強而久，對精神分裂癥與其他精神病的躁狂癥狀都有效。鎮(zhèn)吐作用亦較強，但鎮(zhèn)靜作用弱。降溫作用不明顯?？鼓憠A及抗NA的作用較弱，心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)較少。口服吸收快，3～6小時血漿濃度達(dá)高峰。t1/2—般為21小時(13～35小時)。在肝內(nèi)代謝，單劑口服后約40％在5日內(nèi)由尿排出。膽汁也可排泄少量。麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、催眠藥合用時，可互相增效，合并使用時應(yīng)減量。與氟西汀合用時，可加重錐體外系反應(yīng)。與甲基多巴合用時，能加重精神癥狀，應(yīng)注意避免。與抗高血壓藥合用時，可使血壓過度降低。與腎上腺素合用時，可導(dǎo)致血壓下降。用苯巴比妥可使本品血濃度下降。4-氯丁腈作為氟哌啶醇藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，包括如下步驟：

(i)在反應(yīng)容器中加入1-氯-4,4-二羥基丁胺(2)1.6mol,2-硝基苯酚溶液(3)2.1—2.6mol,氧化鋁1.5mol,環(huán)己烷300ml,控制攪拌速度在130—170rpm,升高溶液溫度至90--97℃,保持回流2—4h,降低溶液溫度至70--77℃，繼續(xù)反應(yīng)90—110min,降低溶液溫度至6--9℃，靜置70—90min,溶液分層，取出油層，用甲苯提取5—7次，鹽溶液洗滌，丙睛洗滌，三乙胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-氯丁腈(1)。

其中，步驟(i)所述的2-硝基苯酚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—65％，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50—55％，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化銨、溴化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的三乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65—68％，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、固體氫氧化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—98％。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法

實例1：

在反應(yīng)容器中加入1-氯-4,4-二羥基丁胺(2)1.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％2-硝基苯酚溶液(3)2.1mol,氧化鋁1.5mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％環(huán)己烷300ml,控制攪拌速度在130rpm,升高溶液溫度至90℃,保持回流2h,降低溶液溫度至70℃，繼續(xù)反應(yīng)90min,降低溶液溫度至6℃，靜置70min,溶液分層，取出油層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％甲苯提取5次，氯化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％丙睛洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％三乙胺洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-氯丁腈136.45g，收率82％。

實例2：

在反應(yīng)容器中加入1-氯-4,4-二羥基丁胺(2)1.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62％2-硝基苯酚溶液(3)2.3mol,氧化鋁1.5mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％環(huán)己烷300ml,控制攪拌速度在150rpm,升高溶液溫度至92℃,保持回流3h,降低溶液溫度至72℃，繼續(xù)反應(yīng)95min,降低溶液溫度至7℃，靜置80min,溶液分層，取出油層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52％甲苯提取6次，氯化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％丙睛洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為67％三乙胺洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為93％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-氯丁腈141.44g，收率85％。

實例3：

在反應(yīng)容器中加入1-氯-4,4-二羥基丁胺(2)1.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％2-硝基苯酚溶液(3)2.6mol,氧化鋁1.5mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％環(huán)己烷300ml,控制攪拌速度在170rpm,升高溶液溫度至97℃,保持回流4h,降低溶液溫度至77℃，繼續(xù)反應(yīng)110min,降低溶液溫度至9℃，靜置90min,溶液分層，取出油層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55％甲苯提取7次，氯化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％丙睛洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68％三乙胺洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-氯丁腈153.09g，收率92％。