本發(fā)明涉及一種二烯基砜類化合物的合成方法，更特別地涉及二烯基砜類化合物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
二烯類結(jié)構(gòu)是許多天然產(chǎn)物和非天然產(chǎn)物的重要合成前體單元，其包含的不飽和雙鍵可以進(jìn)行多種功能化修飾，用途十分廣泛，從而在共軛加成和環(huán)加成反應(yīng)中被廣泛應(yīng)用，該類結(jié)構(gòu)不僅僅表現(xiàn)出了高效、專一的反應(yīng)活性，而且砜類基團(tuán)還可通過(guò)脫除反應(yīng)進(jìn)行改造。
因此，開(kāi)發(fā)二烯基砜類化合物的高效合成方法引起了廣大研究工作者的強(qiáng)烈興趣。
到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)出現(xiàn)了有關(guān)涉及二烯基砜類化合物的多種合成方法，作為例舉如下所示：
Fu Chunling等(“Cross-Coupling Reaction of Allenes with Aryl Halides.Synthesis of Polysubstituted 1,2-Allenyl Sulfones”,Or ganic Letters,2005,7,1605-1607)報(bào)道了一種鈀催化的與芳基鹵反應(yīng)制備取代丙二烯基砜類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
此外，近年來(lái)，有關(guān)丙炔醇類化合物作為合成子的使用也日趨增多，其常用于生物活性分子的構(gòu)筑之中，例如：
Hao Lu等(“Synthesis of Acrylonitriles through an FeCl3-Catalyz ed Domino Propargylic Substitution/Aza-Meyer-Schuster Rearrangeme nt Sequence”,Chem.Eur.J.,2012,18,6453-6456)報(bào)道了一種三氯化鐵催化的取代、重排連續(xù)反應(yīng)方法，其反應(yīng)式如下：
如上所屬，現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了二烯基砜類化合物的多種合成方法。然而，現(xiàn)有二烯基砜類化合物的合成方法仍然不能滿足有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域的需求。
本發(fā)明提供了一種丙二烯基砜類化合物的合成方法，該方法采用獨(dú)特的三組分反應(yīng)體系，并配合獨(dú)特的反應(yīng)體系尤其是催化體系的構(gòu)建，而達(dá)到了促進(jìn)物料高效轉(zhuǎn)化的目的，成功以高產(chǎn)率制得了丙二烯基砜類化合物，且工藝條件溫和，表現(xiàn)出了廣泛的市場(chǎng)應(yīng)用前景。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了尋求二烯基砜類化合物的新型合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式(IV)所示二烯基砜類化合物的合成方法，
所述方法包括：在有機(jī)溶劑中和在復(fù)合催化劑、氧化劑、助劑和堿存在下，下式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(IV)化合物，
其中，R1、R2各自獨(dú)立地選自H或鹵素；
R3、R4各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指具有上述定義的C1-C6烷基與O原子直接連接的基團(tuán)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為氟、氯、溴或碘原子。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述復(fù)合催化劑為摩爾比1:1的有機(jī)鎳化合物與十二羰基三鐵的混合物。
其中，所述有機(jī)鎳化合物為二(三苯基膦)氯化鎳(NiCl2(PPh3)2)、二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)、雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳(Ni(COD)2)或乙酰丙酮鎳(Ni(acac)2)中的任意一種，優(yōu)選為二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)或雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳(Ni(COD)2)，最優(yōu)選為二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)、2-碘?；郊姿?IBX)、雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)或二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)中的任意一種，最優(yōu)選為雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為NaOH、叔丁醇鉀、二乙醇胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)或N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)中的任意一種，最優(yōu)選為N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、苯、乙腈、聚乙二醇200(PEG-200)或1,4-二氧六環(huán)中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為體積比1:2的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物。
其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物或式(III)的摩爾比均為1:1-2，例如可為1:1、1:1.5或1:2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與復(fù)合催化劑(按有機(jī)鎳化合物與十二羰基三鐵的總摩爾用量之和計(jì))的摩爾比為1:0.12-0.2，例如可為1:0.12、1:0.15、1:0.18或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1.5-2.5，例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與助劑的摩爾比為1:0.08-0.14，例如可為1:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:1.2-1.8，例如可為1:1.2、1:1.4、1:1.6或1:1.8。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為70-90℃，例如可為70℃、80℃或90℃。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為6-9小時(shí)，例如可為6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)或9小時(shí)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液趁熱過(guò)濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后用飽和食鹽水充分洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過(guò)硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和石油醚的混合液進(jìn)行淋洗，從而得到所述式(IV)化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種二烯基砜類化合物的合成方法，所述方法通過(guò)特定的反應(yīng)底物和催化反應(yīng)體系的綜合協(xié)同和促進(jìn)，從而達(dá)到了促進(jìn)物料高效轉(zhuǎn)化的目的，可以良好的產(chǎn)物得到二烯基砜類化合物，且工藝條件溫和，表現(xiàn)出了廣泛的市場(chǎng)應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
其中，在下面的所有實(shí)施例中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理均如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液趁熱過(guò)濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后用飽和食鹽水充分洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過(guò)硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和石油醚的混合液進(jìn)行淋洗，從而得到所述式(IV)化合物。
實(shí)施例1
室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:2的N,N-二甲基甲酰胺與聚乙二醇200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、100mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、12mmol復(fù)合催化劑(為6mmol二(三環(huán)己基膦)氯化鎳與6mmol十二羰基三鐵的混合物)、250mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、8mmol助劑三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)和180mmol堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)，然后攪拌升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)9小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)后處理，得到上式(IV)化合物，產(chǎn)率為95.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.61-7.59(m,2H),7.38-7.31(m,13H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),3.81(s,3H)。
實(shí)施例2
室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:2的N,N-二甲基甲酰胺與聚乙二醇200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、100mmol上式(III)化合物、20mmol復(fù)合催化劑(為10mmol二(三環(huán)己基膦)氯化鎳與10mmol十二羰基三鐵的混合物)、150mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、14mmol助劑三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)和120mmol堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)，然后攪拌升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)后處理，得到上式(IV)化合物，產(chǎn)率為95.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.78-7.76(m,2H),7.58-7.57(m,2H),7.50-7.45(m,1H),7.37-7.29(m,15H)。
實(shí)施例3
室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:2的N,N-二甲基甲酰胺與聚乙二醇200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、150mmol上式(III)化合物、16mmol復(fù)合催化劑(為8mmol二(三環(huán)己基膦)氯化鎳與8mmol十二羰基三鐵的混合物)、200mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、11mmol助劑三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)和150mmol堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)，然后攪拌升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)7小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)后處理，得到上式(IV)化合物，產(chǎn)率為95.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.85-7.83(m,4H),7.42-7.38(m,4H),7.37-7.34(m,8H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),2.36(s,3H)。
實(shí)施例4
室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:2的N,N-二甲基甲酰胺與聚乙二醇200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、130mmol上式(II)化合物、180mmol上式(III)化合物、18mmol復(fù)合催化劑(為9mmol二(三環(huán)己基膦)氯化鎳與9mmol十二羰基三鐵的混合物)、220mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、9mmol助劑三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)和170mmol堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)，然后攪拌升溫至75℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)后處理，得到上式(IV)化合物，產(chǎn)率為95.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.28(m,6H),7.19-7.08(m,6H),2.41(s,3H)。
對(duì)比例1
室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:2的N,N-二甲基甲酰胺與聚乙二醇200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、150mmol上式(III)化合物、16mmol復(fù)合催化劑(為8mmol二(三環(huán)己基膦)氯化鎳與8mmol十二羰基三鐵的混合物)、200mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、11mmol助劑三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)和150mmol堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)，然后攪拌升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)7小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)后處理，得到上式(IV)化合物，產(chǎn)率為74.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.16-8.13(m,1H),7.66-7.64(m,2H),7.37-7.28(m,15H),7.19-7.15(m,1H)。
由上述對(duì)比例1可見(jiàn)，當(dāng)其中式(III)化合物中的取代基R4位于磺酰氨基的鄰位時(shí)，導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的降低(與位于對(duì)位相比，例如實(shí)施例1、3-4)。這可能是由于氯原子位于鄰位時(shí)，由于強(qiáng)吸電子效應(yīng)的緣故，而對(duì)于磺酰氨基的反應(yīng)活性有更大的影響，從而鈍化了其反應(yīng)活性，導(dǎo)致反應(yīng)難度加大，從而降低了產(chǎn)率。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，對(duì)于該問(wèn)題，可以通過(guò)加入活化劑來(lái)進(jìn)行顯著的改善，詳細(xì)內(nèi)容可見(jiàn)同日申請(qǐng)的另一篇專利申請(qǐng)中，在這里不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
下面，為了考察各個(gè)因素的影響，對(duì)實(shí)施例1-4進(jìn)行了重復(fù)實(shí)驗(yàn)，從而考察了綜合反應(yīng)體系中的各個(gè)技術(shù)特征的影響。
實(shí)施例5-24：復(fù)合催化劑組分的影響
實(shí)施例5-8：使用二(三苯基膦)氯化鎳(NiCl2(PPh3)2)代替二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例5-8。
實(shí)施例9-12：使用雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳(Ni(COD)2)代替二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例9-12。
實(shí)施例13-16：使用乙酰丙酮鎳(Ni(acac)2)代替二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例13-16。
實(shí)施例17-20：使用用量為原來(lái)兩種組分總用量之和的單一組分二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例17-20。
實(shí)施例21-24：使用用量為原來(lái)兩種組分總用量之和的單一組分十二羰基三鐵，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例21-24。
結(jié)果見(jiàn)下表1。
表1
由此可見(jiàn)：1、當(dāng)使用其它有機(jī)鎳化合物時(shí)，均導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著降低；2、當(dāng)僅僅使用二(三環(huán)己基膦)氯化鎳時(shí)，產(chǎn)率降低更為明顯；3、當(dāng)僅僅使用十二羰基三鐵時(shí)，產(chǎn)率急劇降低至10.4-11.6％，已經(jīng)失去了工業(yè)化生產(chǎn)的任何潛力了。結(jié)合上述實(shí)施例17-20、21-24的結(jié)果可見(jiàn)，當(dāng)同時(shí)使用二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)與十二羰基三鐵的混合物作為催化劑時(shí)，兩者之間產(chǎn)生了意想不到的協(xié)同催化效果。
實(shí)施例25-36：氧化劑的影響
實(shí)施例25-28：使用叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)代替雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例25-28。
實(shí)施例29-32：使用2-碘?；郊姿?IBX)代替雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例29-32。
實(shí)施例33-36：使用二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)代替雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例33-36。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表2所示。
表2
由此可見(jiàn)，對(duì)氧化劑而言，即便是與雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)非常類似的二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)，產(chǎn)物產(chǎn)率也有明顯的降低，而其它氧化劑則降低更為明顯。這證明氧化劑的選擇是非顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例37-40：助劑的影響
除將其中的助劑三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)省略掉外，其它操作均相同，從而重復(fù)操作了實(shí)施例1-4，得到實(shí)施例37-40。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)施例37-40的產(chǎn)物產(chǎn)率為88.5-89.3％，相對(duì)于實(shí)施例1-4有顯著的降低，這證明三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)的使用，可以顯著改善反應(yīng)效果，進(jìn)一步提高產(chǎn)物產(chǎn)率。
實(shí)施例41-56：堿的影響
實(shí)施例41-44：使用NaOH代替N,N-二甲基乙醇胺，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例41-44。
實(shí)施例45-48：使用叔丁醇鉀代替N,N-二甲基乙醇胺，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例45-48。
實(shí)施例49-52：使用二乙醇胺代替N,N-二甲基乙醇胺，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例49-52。
實(shí)施例53-56：使用1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)代替N,N-二甲基乙醇胺)，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例53-56。
結(jié)果見(jiàn)下表3。
表3
由此可見(jiàn)：在所有的堿中，DMEA能夠具有組好的效果，其它堿，尤其是強(qiáng)堿如NaOH或DBU，都導(dǎo)致有著更顯著的降低。
實(shí)施例57-80：有機(jī)溶劑的影響
實(shí)施例57-60：使用單一溶劑N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例57-60。
實(shí)施例61-64：使用單一溶劑二甲基亞砜(DMSO)，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例61-64。
實(shí)施例65-68：使用單一溶劑苯，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例65-68。
實(shí)施例69-72：使用單一溶劑乙腈，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例69-72。
實(shí)施例73-76：使用單一溶劑聚乙二醇200(PEG-200)，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例73-76。
實(shí)施例77-80：使用單一溶劑1,4-二氧六環(huán)，其它操作均相同，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例77-80。
結(jié)果見(jiàn)下表4。
表4
由此可見(jiàn)：當(dāng)使用任何一種單一有機(jī)溶劑時(shí)，產(chǎn)率均有顯著的降低，尤其是乙腈和PEG-200降低最為顯著。但結(jié)合實(shí)施例1-4可見(jiàn)，當(dāng)使用DMF與PEG-200的混合物時(shí)，卻取得了意想不到的技術(shù)效果，這是令人意想不到的。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種二烯基砜類化合物的合成方法，所述方法通過(guò)特定的反應(yīng)底物和催化反應(yīng)體系的綜合協(xié)同和促進(jìn)，從而達(dá)到了促進(jìn)物料高效轉(zhuǎn)化的目的，可以良好的產(chǎn)物得到二烯基砜類化合物，且工藝條件溫和，表現(xiàn)出了廣泛的市場(chǎng)應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。