本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A及其制備方法和應用。

背景技術：

近年來，各類抗菌藥物的耐藥菌的迅速發(fā)展已經嚴重威脅到人類的健康，2011年世界衛(wèi)生組織為此警告世界將進入“后抗生素時代”。各國已經意識到研發(fā)新型抗菌藥物的重要性，美國于2012年批準了《FDA安全與創(chuàng)新法案》，其第八部分即為《鼓勵開發(fā)抗生素法案》(GAIN法案)。今年國家衛(wèi)計委等14個部委聯(lián)合下發(fā)了《關于印發(fā)遏制細菌耐藥國家行動計劃(2016-2020年)的通知》，應對細菌耐藥帶來的挑戰(zhàn)被首次提升到國家層面的高度，作為抗擊細菌耐藥問題的一個重要措施，支持和鼓勵新型抗菌藥物的研發(fā)再次成為焦點。

歐洲專利EP2940024A1公開一種新型的噁唑烷酮類抗菌藥物，化合物結構如式(1)所示：

研究結果顯示，式(1)所示的噁唑烷酮類抗菌藥物具有較同類藥物更強的抗菌活性，尤其是抗多耐藥菌活性，詳見專利EP2940024A1中描述。式(1)藥物的藥用形式包括游離酸及其可藥用鹽類，如鈉鹽、鎂鹽及鈣鹽等鹽類。

眾所周知，在固體藥物中普遍存在多晶型現(xiàn)象，晶型是影響藥物質量和療效的重要因素之一。近年來，國內制藥企業(yè)開始逐漸重視對藥物晶型的研究，了解固體藥物的晶型有助于解決下列問題：保證固體原料藥和制劑在生產運輸貯存過程中的穩(wěn)定性；通過多晶型藥物的生物利用度篩選，增進藥品的療效；保證各生產批次的原料藥和制劑晶型的一致性。

歐洲專利EP2940024A1公開了式(1)游離酸和式(3)鈉鹽的制備方法，但并未公開式(2)鎂鹽(M＝Mg)的制備方法及其晶型。我們發(fā)現(xiàn)按照此化合物專利制備的游離酸和鈉鹽均為無定型產品，而無定型產品溶劑殘留容易超標，穩(wěn)定性相對較差，因此有必要開發(fā)式(1)可藥用鹽的晶型產品。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A及其制備方法和應用，該晶型A同無定型相比，具有更好的穩(wěn)定性，有機溶劑殘留更低。

本發(fā)明是通過以下方式實現(xiàn)的：

一種噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A，在X-射線衍射圖譜中包含以下2θ反射角測定的特征峰：12.6±0.2°、16.8±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、20.7±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、24.3±0.2°、24.9±0.2°、26.4±0.2°、27.3±0.2°、28.2±0.2°、31.2±0.2°。

所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A的結構式如式(2)：

穩(wěn)定性試驗和殘留溶劑檢測表明，相對于申請人按照EP2940024A1的方法制備得到的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽以及無定型的鎂鹽，式(2)鎂鹽的晶型A具有更好的穩(wěn)定性和更低的溶劑殘留。

作為優(yōu)選，所述的晶型A的X-射線衍射圖譜如附圖1所示。

本發(fā)明還提供一種如上述的噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A的制備方法，包括以下步驟：

1)將噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽溶于水中，并加入有機溶劑稀釋，得到溶液I；所述的有機溶劑為丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、C₁～C₃烷基醇中的一種；

2)將無機鎂鹽溶于水中得到溶液II，將溶液II加入到溶液I中，靜置析晶，過濾、干燥，得到所述的晶型A。

其中，所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽可以參考歐洲專利EP 2940024A1中的制備方法制備得到，其結構式如式(3)所示：

所述制備方法的反應方程式如下：

我們通過研究發(fā)現(xiàn)，如果溶劑體系為單純的水，得到的鎂鹽為無定型產品，晶型A產品只能在水和有機溶劑的混合體系中得到，而溶液I中有機溶劑和水必須控制在一定的比例范圍內，否則鈉鹽容易析出或得到鎂鹽的無定型產品。

作為優(yōu)選，所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽對映體純度大于99％，含有的6個非對映異構體在內的雜質總和小于1％。

作為優(yōu)選，所述的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽對映體純度大于99.5％。

作為優(yōu)選，所述的有機溶劑I為甲醇。

作為優(yōu)選，所述的溶液I中有機溶劑與水的體積比為0.5～3。

作為優(yōu)選，所述的無機鎂鹽為硫酸鎂或氯化鎂，可以為無水物或水合物。

本發(fā)明還提供一種如上述的噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A在制備抗生素藥物中的應用。

作為優(yōu)選，所述的藥物包含噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。所述的惰性無毒載體可以根據(jù)本領域技術人員已有的知識進行選擇，包括藥學上所用的稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑以及包裹劑等，例如磷酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、淀粉和明膠等。

同現(xiàn)有技術相比，該噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A在周圍環(huán)境中很穩(wěn)定，并且溶劑殘留量小，可以用于制備藥物組合物；在該制備方法所述的工藝參數(shù)范圍內，重復多個批次，重現(xiàn)性極好。

附圖說明

圖1為實施例1制備的噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A的X-射線衍射圖譜；

圖2為實施例7制備的噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽無定型產品的X-射線衍射圖譜。

具體實施方式

參照下列實施例說明本發(fā)明的特定實施方案，這些實施例是用以闡明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明。

式(3)的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽按歐洲專利EP2940024A1合成。

實施例1

室溫下將式(3)鈉鹽(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中，再加入甲醇(25mL)攪拌。將硫酸鎂(2.41g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述鈉鹽溶液中。靜止析晶，抽濾，真空干燥，所得固體進行粉末X-射線衍射，結果如圖1所示。

實施例2

將式(3)鈉鹽(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中，升溫到60℃，再加入甲醇(150mL)攪拌。將硫酸鎂七水合物(4.93g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述鈉鹽溶液中，60℃攪拌保溫1小時。冷卻，靜止析晶，抽濾，真空干燥，所得固體進行粉末X-射線衍射。

實施例3

室溫下將式(3)鈉鹽(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中，再加入四氫呋喃(35mL)攪拌。將氯化鎂(1.91g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述鈉鹽溶液中。靜止析晶，抽濾，真空干燥，所得固體進行粉末X-射線衍射。

實施例4

將式(3)鈉鹽(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中，升溫到70℃，再加入乙腈(75mL)攪拌。將氯化鎂六水合物(4.07g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述鈉鹽溶液中，70℃攪拌保溫1小時。冷卻，靜止析晶，抽濾，真空干燥，所得固體進行粉末X-射線衍射。

實施例5

室溫下將式(3)鈉鹽(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中，再加入二氧六環(huán)(30mL)攪拌。將硫酸鎂(2.41g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述鈉鹽溶液中。靜止析晶，抽濾，真空干燥，所得固體進行粉末X-射線衍射。

實施例6

室溫下將式(3)鈉鹽(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中，再加入乙醇(50mL)攪拌。將硫酸鎂七水合物(4.93g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述鈉鹽溶液中。靜止析晶，抽濾，真空干燥，所得固體進行粉末X-射線衍射。

實施例7

室溫下將式(3)鈉鹽(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中。再將硫酸鎂(2.41g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述鈉鹽溶液中。靜止析晶，抽濾，真空干燥，所得固體進行粉末X-射線衍射，結果如圖2所示。

性能試驗1X-射線粉末衍射光譜：

測定儀器：EMPYREAN型衍射儀，PANALYTICAL

測定條件：

圖1為實施例1制備的噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A的X-射線衍射圖譜，測定數(shù)據(jù)列于表1。

表1噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A的X-衍射測定數(shù)據(jù)

實施例2～6所制備的噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A的X-射線衍射圖譜與圖1相同。圖2為實施例7制備的噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的無定型的X-射線衍射圖譜。

性能試驗2噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A和鎂鹽無定型以及按歐洲專利EP2940024A1合成的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽的質量比較

根據(jù)中國藥典2015年版四部通則〈0861殘留溶劑測定法〉及指導原則〈9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則〉相關規(guī)定對實施例1制得的噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的晶型A和實施例7制得的噁唑烷酮類抗菌藥物鎂鹽的無定型以及按歐洲專利EP2940024A1合成的噁唑烷酮類抗菌藥物鈉鹽進行溶劑殘留檢測和加速試驗，結果如表2：

表2鎂鹽晶型A和鎂鹽無定型以及鈉鹽的質量比較

試驗結果表明，本申請的方法得到的鎂鹽晶型A無論在穩(wěn)定性還是溶劑殘留方面，效果都明顯得到了改善。