本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢他啶晶體化合物。

背景技術(shù)：

頭孢他啶五水合物是葛蘭素史克公司創(chuàng)制的第三代頭孢菌素中抗綠膿桿菌作用最強(qiáng)的抗生素，用于敏感革蘭陰性桿菌所致的敗血癥、下呼吸道感染、腹腔和膽道感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟組織感染等。對(duì)于由多種耐藥革蘭陰性桿菌引起的免疫缺陷者感染、醫(yī)院內(nèi)感染以及革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為適用。其結(jié)構(gòu)式為：

。

為了確保人體用藥安全，國(guó)家藥典規(guī)定，對(duì)于頭孢他啶抗生素，要求頭孢他啶五水合物的含量不低于95％，雜質(zhì)吡啶含量不高于0.12%，聚合物的含量不高于0.3％，其他總雜含量不高于2.0%，其色澤不高于6號(hào)色。β-內(nèi)酰胺抗生素，如青霉素類(lèi)藥物和頭孢菌素類(lèi)藥物，由于母核的穩(wěn)定性較差，容易發(fā)生重排、分解和聚合反應(yīng)，所形成的聚合物產(chǎn)物與過(guò)敏性休克有密切的關(guān)系。青霉素中聚合物雜質(zhì)平均在21.44μg/g時(shí)，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.2％ ；聚合物雜質(zhì)平均在51.24μg/g 時(shí)，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.43％ ；聚合物雜質(zhì)平均為76.7μg/g 時(shí)，過(guò)敏率為0.74％。頭孢菌素過(guò)敏反應(yīng)雖不及青霉素如此嚴(yán)重，但聚合物高時(shí)，同樣會(huì)引起人體過(guò)敏反應(yīng)。

頭孢他啶遇光、熱、水、氧化等不穩(wěn)定，易產(chǎn)生降解產(chǎn)物，特別是遭受高溫(＞50℃)的情況下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，生成頭孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，從而導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，色澤加強(qiáng)，聚合物雜質(zhì)含量升高。另外，過(guò)期的頭孢他啶抗生素， 由于存放時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，也常常使藥物活性成分含量降低，顏色變深，聚合物含量升高。 還有，在某些情況下，由于生產(chǎn)工藝控制不當(dāng)，所得到的頭孢他啶五水合物，頭孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特別高。而聚合物含量高時(shí)，易使人體產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。所以對(duì)于這類(lèi)聚合物雜質(zhì)含量高的頭孢他啶五水合物或頭孢他啶藥物制劑，有必要進(jìn)一步進(jìn)行純化，得到高品質(zhì)的、純度高的頭孢他啶五水合物晶體。

CN102924483B公開(kāi)了一種頭孢他啶晶體化合物、其制備方法及其無(wú)菌混合粉形式的藥物組合物，頭孢他啶晶體化合物的制備方法包括如下步驟：1)制備粗品溶液：將頭孢他啶粗品加入由二甲亞砜與四氫呋喃配制而成的混合溶劑中，攪拌使溶解，加入活性炭脫色，過(guò)濾，得到粗品溶液，備用； 2)制備結(jié)晶溶劑：將丙酮與乙酸乙酯按體積比1-2.5∶11.5的比例配制結(jié)晶 溶劑，所述結(jié)晶溶劑體積為頭孢他啶粗品重量的6-14倍； 3)結(jié)晶：攪拌下，向步驟1)所得的粗品溶液中流加步驟2)所得結(jié)晶溶劑， 有固體析出；滴加完畢后，繼續(xù)在攪拌下滴加乙醇，至有晶體析出；靜置3-6h，過(guò) 濾，用二甲亞砜洗滌，干燥，得到所述的頭孢他啶化合物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)本發(fā)明所提供的頭孢他啶晶體化合物純度高，并具有較好的熱穩(wěn)定性，并且基本不吸濕；

(2)本發(fā)明所提供的頭孢他啶的制備方法工藝簡(jiǎn)單，收率高，重復(fù)性強(qiáng)，適合 于工業(yè)化生產(chǎn)；(3)本發(fā)明所提供的含有該頭孢他啶晶體化合物的藥物組合物穩(wěn)定性很好，從而提高了用藥安全性和有效性，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。該頭孢他啶晶體化合物使用Cu-Kα射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖如圖3所示。

CN103864819A公開(kāi)了一種頭孢他啶化合物及其藥物組合物，頭孢他啶化合物的制備方法包括如下步驟：1）制備粗品溶液：將頭孢他啶粗品加入由二甲亞砜與甲醇配制而成的混合溶劑中，控制溫度20-30℃，加入活性炭脫色，過(guò)濾，得到頭孢他啶粗品溶液，備用；2）晶核生成過(guò)程：控制頭孢他啶粗品溶液的溫度在20-30℃范圍內(nèi)，在攪拌下向該溶液中流加去離子水，有渾濁出現(xiàn)，得到渾濁溶液；3）晶體生長(zhǎng)過(guò)程：將步驟2）所得的渾濁溶液置于超聲場(chǎng)下，控制溶液溫度20-30℃，向其中滴加三氯甲烷，析出晶體；關(guān)閉超聲場(chǎng)，冷卻至0-5℃，過(guò)濾，濾餅用去離子水洗滌，真空干燥得到所述的頭孢他啶化合物。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）本發(fā)明所提供的頭孢他啶化合物具有較好的熱穩(wěn)定性，聚合物含量變化??；（2）本發(fā)明所提供的頭孢他啶具有較好的流動(dòng)性，有利于提高分裝的準(zhǔn)確性，并且與其它成分混合時(shí)易于混合均勻；（3）本發(fā)明所提供的頭孢他啶具有較好的生物利用度。該頭孢他啶化合物使用Cu-Kα射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖如圖4所示。

上述純化方法雖然在一定程度上解決了其純度問(wèn)題，但經(jīng)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)， 由于頭孢他啶在存放過(guò)程中，特別是在高溫(＞50℃)的條件下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，隨著存放時(shí)間的延長(zhǎng)，其高聚物含量增加，使人體產(chǎn)生過(guò)敏性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增大。

頭孢他啶在臨床上通常是以注射用頭孢他啶無(wú)菌粉末的形式進(jìn)行使用。注射用頭孢他啶通常為頭孢他啶和藥用輔料混合無(wú)菌分裝而成，存在顆粒粒徑較大，混合不均勻，裝量差異大，導(dǎo)致使用過(guò)程中有效活性成分頭孢他啶不容易準(zhǔn)確定量。 同時(shí)由于頭孢他啶的純度不同，使得注射用頭孢他啶存在著色澤、降解、聚合和穩(wěn)定性等各種問(wèn)題，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增大。

本發(fā)明人以現(xiàn)有頭孢他啶粗品為原料，經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型的頭孢他啶化合物，并通過(guò)試驗(yàn)，驚喜地發(fā)現(xiàn)該晶體化合物純度高，吡啶及聚合物含量低，穩(wěn)定性好，且不易吸濕、流動(dòng)性好，大大提高了其溶解性。利用該晶型化合物制成的干混懸劑流動(dòng)性好、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢他啶晶體化合物，該晶體化合物不僅純度高，吡啶及聚合物含量低，穩(wěn)定性好，而且其不易吸濕，流動(dòng)性、溶解性等明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢他啶晶體化合物，所述的頭孢他啶晶體化合物的結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示，該晶體化合物用粉末X射線(xiàn)衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線(xiàn)粉末衍射圖譜如圖1所示，

式（）。

本發(fā)明還提供一種治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢他啶晶體化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：

配制35℃的頭孢他啶粗品飽和水溶液，然后加入乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，同時(shí)加入丙酮，降溫至0℃后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶1-2小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥4-6小時(shí)后得到頭孢他啶晶體。

所述的頭孢他啶粗品可以是采用現(xiàn)有技術(shù)的方法如CN102391289A所公開(kāi)的頭孢他啶的合成方法制備得到的頭孢他啶五水合物，也可以是市售的頭孢他啶五水合物原料藥。

上述制備方法中，其中，所述乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積為頭孢他啶粗品飽和水溶液體積的40-60%。所述乙酸乙酯、四氯化碳的體積比為2:1。所述降溫速度為7-9℃/小時(shí)，攪拌速度為80-100轉(zhuǎn)/分鐘。所述丙酮體積為乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積的4-6倍。

本發(fā)明還提供一種頭孢他啶干混懸劑，所述的組合物含有本發(fā)明所提供的頭孢他啶晶型化合物或本發(fā)明的制備方法制得的頭孢他啶晶型化合物。

所述的頭孢他啶干混懸劑，以重量份計(jì)，由100重量份的頭孢他啶、1300-1340重量份的蔗糖粉、130-150羥丙甲纖維素、130-150重量份的黃原膠組成。

優(yōu)選的，所述的頭孢他啶干混懸劑，以重量份計(jì)，由100重量份的頭孢他啶、1320重量份的蔗糖粉、140羥丙甲纖維素、140重量份的黃原膠組成。

所述的頭孢他啶干混懸劑，由以下制備方法制備而成：

1）過(guò)篩：將蔗糖、頭孢他啶過(guò)60目篩，羥丙甲纖維素及黃原膠過(guò)80目篩，備用；

2）預(yù)混：稱(chēng)取處方量的頭孢他啶及蔗糖粉混合20分鐘；

3）總混：加入處方量羥丙甲纖維素及黃原膠充分混合均勻；

4）中間品檢驗(yàn)；

5）包裝，全檢合格后入庫(kù)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

（1）本發(fā)明所提供的頭孢他啶晶體化合物不僅純度高，吡啶及聚合物含量低，穩(wěn)定性好，而且其不易吸濕，流動(dòng)性、溶解性等明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)；

（2）本發(fā)明所提供的頭孢他啶的制備方法工藝簡(jiǎn)單，收率高，重復(fù)性強(qiáng)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)；

（3）本發(fā)明所提供的含有該頭孢他啶晶型化合物的干混懸劑流動(dòng)性好、雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明頭孢他啶晶體化合物的X射線(xiàn)粉末衍射圖；

圖2為本發(fā)明頭孢他啶晶體化合物的熱分析圖譜；

圖3 為專(zhuān)利 CN102924483B實(shí)施例制備的頭孢他啶結(jié)晶的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜；

圖4 為專(zhuān)利 CN103864819A實(shí)施例制備的頭孢他啶結(jié)晶的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜。

具體實(shí)施方式

以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來(lái)決定。

實(shí)施例1 頭孢他啶晶體化合物的制備

配制35℃的頭孢他啶粗品飽和水溶液，然后加入頭孢他啶粗品飽和水溶液體積40%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的體積比為2:1，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為7℃/小時(shí)，攪拌速度為80轉(zhuǎn)/分鐘，同時(shí)加入體積為乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積4倍的丙酮， 降溫至0℃后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶1-2小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥4-6小時(shí)后得到頭孢他啶晶體。

用粉末X射線(xiàn)衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜如圖1所示，在2.8°、3.6°、4.5°、7.5°、9.0°、11.9°、14.5°、18.6°、27.0°處顯示有特征衍射峰。

采用卡氏水分測(cè)定法測(cè)定水分含量為14.13 wt%，與理論值基本吻合。

采用熱重分析測(cè)定，結(jié)果如圖2所示，結(jié)晶水含量為14.15wt%，與理論值基本吻合。

實(shí)施例2 頭孢他啶晶體化合物的制備

配制35℃的頭孢他啶粗品飽和水溶液，然后加入頭孢他啶粗品飽和水溶液體積50%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的體積比為2:1，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為8℃/小時(shí)，攪拌速度為90轉(zhuǎn)/分鐘，同時(shí)加入體積為乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積5倍的丙酮， 降溫至0℃后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶1-2小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥4-6小時(shí)后得到頭孢他啶晶體。

用粉末X射線(xiàn)衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。

實(shí)施例3 頭孢他啶晶體化合物的制備

配制35℃的頭孢他啶粗品飽和水溶液，然后加入頭孢他啶粗品飽和水溶液體積60%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的體積比為2:1，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為9℃/小時(shí)，攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分鐘，同時(shí)加入體積為乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積6倍的丙酮， 降溫至0℃后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶1-2小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥4-6小時(shí)后得到頭孢他啶晶體。

用粉末X射線(xiàn)衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。

實(shí)施例4 頭孢他啶晶體化合物的制備

配制35℃的頭孢他啶粗品飽和水溶液，然后加入頭孢他啶粗品飽和水溶液體積40%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的體積比為2:1，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為8℃/小時(shí)，攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分鐘，同時(shí)加入體積為乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積5倍的丙酮， 降溫至0℃后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶1-2小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥4-6小時(shí)后得到頭孢他啶晶體。

用粉末X射線(xiàn)衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。

實(shí)施例5 頭孢他啶晶體化合物的制備

配制35℃的頭孢他啶粗品飽和水溶液，然后加入頭孢他啶粗品飽和水溶液體積60%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的體積比為2:1，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為7℃/小時(shí)，攪拌速度為80轉(zhuǎn)/分鐘，同時(shí)加入體積為乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積4倍的丙酮， 降溫至0℃后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶1-2小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥4-6小時(shí)后得到頭孢他啶晶體。

用粉末X射線(xiàn)衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。

【制劑實(shí)施例1】頭孢他啶干混懸劑

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢他啶100份、蔗糖1320份、羥丙甲纖維素140份、黃原膠140份。

頭孢他啶為本發(fā)明實(shí)施例1制得的頭孢他啶晶型化合物。

制備方法：

1）過(guò)篩：將蔗糖、頭孢他啶過(guò)60目篩，羥丙甲纖維素及黃原膠過(guò)80目篩，備用；

2）預(yù)混：稱(chēng)取處方量的頭孢他啶及蔗糖粉混合20分鐘；

3）總混：加入處方量羥丙甲纖維素及黃原膠充分混合均勻；

4）中間品檢驗(yàn)；

5）包裝，全檢合格后入庫(kù)。

【制劑實(shí)施例2】頭孢他啶干混懸劑

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢他啶100份、蔗糖1300份、羥丙甲纖維素150份、黃原膠150份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢他啶為實(shí)施例2所制備的頭孢他啶晶型。

【制劑實(shí)施例3】頭孢他啶干混懸劑

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢他啶100份、蔗糖1340份、羥丙甲纖維素130份、黃原膠150份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢他啶為實(shí)施例3所制備的頭孢他啶晶型。

【制劑實(shí)施例4】頭孢他啶干混懸劑

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢他啶100份、蔗糖1300份、羥丙甲纖維素130份、黃原膠130份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢他啶為實(shí)施例4所制備的頭孢他啶晶型。

【制劑實(shí)施例5】頭孢他啶干混懸劑

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢他啶100份、蔗糖1340份、羥丙甲纖維素150份、黃原膠150份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢他啶為實(shí)施例5所制備的頭孢他啶晶型。

試驗(yàn)品1：本發(fā)明實(shí)施例1所制備的頭孢他啶晶體化合物；

試驗(yàn)品2：本發(fā)明實(shí)施例4所制備的頭孢他啶晶體化合物；

對(duì)照品1：按照CN102924483B實(shí)施例1的方法制得頭孢他啶晶體化合物；

對(duì)照品2：按照CN103864819A實(shí)施例1的方法制得頭孢他啶化合物；

對(duì)照品3：按照CN105560194A實(shí)施例1的方法制得頭孢他啶；

對(duì)照品4：按照CN105585582A實(shí)施例1的方法制得頭孢他啶。

實(shí)驗(yàn)例1：熱穩(wěn)定性試驗(yàn)

將各樣品分別暴露于相對(duì)濕度為75％、溫度為60℃的環(huán)境下，按照CN105560194A中有關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)吡啶、聚合物的檢測(cè)方法對(duì)各項(xiàng)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表1：

表1 熱穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

吡啶是二類(lèi)有毒物質(zhì)，吡啶會(huì)刺激人體眼睛、皮膚和呼吸道，對(duì)人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、腎、胃腸都有影響，會(huì)造成人體意識(shí)降低。如果吡啶殘留量高，會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生較嚴(yán)重影響。通過(guò)對(duì)頭孢他啶藥品的安全性測(cè)試，吡啶在頭孢他啶藥品中安全的殘留限度不能超過(guò)0.12％。由于頭孢他啶結(jié)構(gòu)中含有吡啶基團(tuán)，藥品在放置過(guò)程中，會(huì)逐漸分解雜質(zhì)吡啶出來(lái)，特別是穩(wěn)定性差的頭孢他啶，在放置過(guò)程中，吡啶殘留量會(huì)增加較快，這對(duì)人體會(huì)有較大危害。

藥品質(zhì)量的高低直接關(guān)系到千百萬(wàn)勞動(dòng)人民身體的健康，也關(guān)系到我國(guó)經(jīng)濟(jì)建設(shè)的成效、國(guó)防的鞏固和民族的興旺發(fā)達(dá)；它已遠(yuǎn)不是醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)本身范圍的事，而是整個(gè)民族、世界的大事。本領(lǐng)域技術(shù)人員均清楚知曉，在制藥技術(shù)發(fā)達(dá)的當(dāng)代，藥品安全標(biāo)準(zhǔn)被不斷提升，所制備的藥品的純度也越來(lái)越高，有效地降低雜質(zhì)含量，哪怕是零點(diǎn)幾個(gè)百分點(diǎn)，也可以有效地降低不良反應(yīng)的發(fā)生，因此雜質(zhì)含量對(duì)藥品質(zhì)量和人民用藥安全至關(guān)重要。藥品從生產(chǎn)到流通過(guò)程中需要貯存和運(yùn)輸才能治病救人，因此，貯存和運(yùn)輸過(guò)程中藥品的質(zhì)量顯得尤為重要，穩(wěn)定性是決定藥品質(zhì)量好壞的關(guān)鍵，在藥品貯存和運(yùn)輸過(guò)程中，穩(wěn)定性不好，雜質(zhì)變化大直接影響人民用藥安全。

從上表可以看出，本發(fā)明頭孢他啶晶體化合物的有關(guān)物質(zhì)、吡啶、聚合物等含量均很低，且熱穩(wěn)定性顯著優(yōu)于采用現(xiàn)有技術(shù)的方法進(jìn)行純化后得到的頭孢他啶，有效地提升了藥品安全性及存儲(chǔ)的穩(wěn)定性，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生。

對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的頭孢他啶晶體化合物也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。

實(shí)驗(yàn)例2：流動(dòng)性試驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)例通過(guò)測(cè)定樣品的休止角來(lái)評(píng)價(jià)樣品的流動(dòng)性，具體方法如下：取樣品顆粒，從固定的小漏斗中流入圓形的表面皿中，直到得到最高的圓椎體，量取圓錐體高度H和半徑R，按tanα=H/R計(jì)算休止角α，結(jié)果見(jiàn)表2，休止角越大，流動(dòng)性越差。

表2流動(dòng)性試驗(yàn)結(jié)果

從表2可知，與現(xiàn)有技術(shù)中的頭孢他啶相比，本發(fā)明頭孢他啶化合物流動(dòng)性顯著提高，有利于提高分裝的準(zhǔn)確性，并且與其它成分混合時(shí)易于混合均勻。

實(shí)驗(yàn)例3：溶解性試驗(yàn)

在帶有恒溫夾套的小容量瓶中加入適量的蒸餾水，在20℃下加入頭孢他啶至不再溶解為止，啟動(dòng)電磁攪拌器，恒溫下持續(xù)攪拌，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中體系始終處于兩相共存的狀態(tài)，70分鐘后體系的液相中頭孢他啶的濃度即為該溫度下的溶解度。在2小時(shí)后進(jìn)行取樣分析，取相鄰兩次結(jié)果相近的平均值作為實(shí)驗(yàn)測(cè)定值，取樣前，為了使固液充分分離，停止攪拌后，未溶的頭孢他啶沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的濾頭過(guò)濾，從濾液中取樣品，通過(guò)HPLC測(cè)出頭孢他啶的含量（濃度（mg/ml））。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3室溫下本發(fā)明頭孢他啶新晶型化合物與現(xiàn)有技術(shù)晶型的水溶性對(duì)比

從表3可以看出，本發(fā)明頭孢他啶新晶型化合物的水溶性與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著提高。

實(shí)驗(yàn)例4：吸濕性試驗(yàn)

將各樣品開(kāi)口置潔凈培養(yǎng)皿中，攤成≤5mm厚的薄層，各兩份，分別放入恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度75％與92.5％的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，通過(guò)干燥失重實(shí)驗(yàn)測(cè)量各樣品的水分含量，試驗(yàn)結(jié)果與0天比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 吸濕性試驗(yàn)結(jié)果

從上表可以看出，本發(fā)明頭孢他啶晶體化合物在高濕度條件下基本不吸濕，其在高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于采用現(xiàn)有技術(shù)的純化方法處理得到的頭孢他啶。

對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的頭孢他啶晶型化合物也進(jìn)行了上述實(shí)驗(yàn)例1-4，其獲得的結(jié)果相似。

實(shí)驗(yàn)例5：處方篩選實(shí)驗(yàn)（采用本發(fā)明干混懸劑制備方法制備）

表5 處方篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由上表可以看出，本發(fā)明制得的頭孢他啶干混懸劑（處方六）不僅流動(dòng)性，而且聚合物、總雜含量顯著降低。

實(shí)驗(yàn)例6：制劑影響因素試驗(yàn)

制劑試驗(yàn)品1：本發(fā)明制劑實(shí)施例1所制備的頭孢他啶干混懸劑；

制劑試驗(yàn)品2：本發(fā)明制劑實(shí)施例3所制備的頭孢他啶干混懸劑。

高溫試驗(yàn) 取試驗(yàn)品，開(kāi)口置密封潔凈容器中，60℃度溫度下放置10天，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。

高濕試驗(yàn) 取試驗(yàn)品，開(kāi)口置恒濕潔凈容器中（相對(duì)濕度90%±5％）放置10天，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。

強(qiáng)光試驗(yàn) 取試驗(yàn)品，開(kāi)口置光照箱中，于4500LX條件下放置10天，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。

表6 制劑影響因素試驗(yàn)結(jié)果

由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 本發(fā)明所制備的含有該頭孢他啶晶型化合物的組合物干混懸劑流動(dòng)性好、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

對(duì)本發(fā)明其它制劑實(shí)施例的頭孢他啶干混懸劑也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。