本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種2,3,4-三取代的喹啉氮氧類化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

喹啉氮氧類化合物作為一種重要的喹啉衍生物，性質(zhì)與未被氧化的母體化合物有很大差別，體現(xiàn)出明顯不同的化學(xué)反應(yīng)活性。其已經(jīng)廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥，催化等領(lǐng)域，例如6位α,β-不飽和酮取代的喹啉氮氧類化合物有明顯的抗真菌活性，聯(lián)二喹啉類氮氧化合物是一種優(yōu)良的手性催化劑，可以高效地實(shí)現(xiàn)醛酮和烯烴的還原。同時(shí)也可以作為金屬螯合劑，有效地與多種金屬實(shí)現(xiàn)配位，在分析化學(xué)領(lǐng)域也得到廣泛應(yīng)用。4-位烯烴取代的喹啉氮氧類化合物則是重要的Na，K-ATP酶激活劑。2,4位多官能團(tuán)取代的喹啉氮氧類化合物可治療支氣管哮喘和脂肪氧合酶代謝物引起的過(guò)敏癥。以下是一些具有典型的喹啉氮氧類化合物結(jié)構(gòu)的活性化合物：

喹啉氮氧類化合物在農(nóng)藥，染料，聚合工業(yè)，癌癥研究等方面應(yīng)用也十分廣泛，可作為植物生長(zhǎng)素，DNA誘變?cè)噭?，酯化反?yīng)催化劑、環(huán)氧樹脂交聯(lián)促進(jìn)劑、先鋒霉素IV擴(kuò)環(huán)催化劑等。

傳統(tǒng)文獻(xiàn)報(bào)道中合成喹啉氮氧類化合物主要方法僅僅是基于對(duì)喹啉的氧化，并且通常要用到一些氧化性較強(qiáng)的氧化劑。而利用其他方法合成喹啉氮氧化物卻鮮有報(bào)道。鑒于喹啉類氮氧化合物廣泛的生物活性和在諸多領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，發(fā)展新的合成方法用于喹啉氮氧類化合物的合成是非常有必要的。我們成功地實(shí)現(xiàn)了由簡(jiǎn)便易得的硝酮類化合物和內(nèi)炔為原料合成了一系列多取代喹啉氮氧類化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種2,3,4-三取代的喹啉氮氧類化合物的制備方法，該制備方法采用新的原料來(lái)合成喹啉氮氧類化合物，具有更廣的適用范圍,得到的2,3,4-三取代的喹啉氮氧類化合物可以進(jìn)行進(jìn)一步衍生化。

一種2,3,4-三取代的喹啉氮氧類化合物的制備方法，包括以下步驟：

在鈷催化劑、添加劑和氧化劑的作用下，硝酮類化合物和炔類化合物在有機(jī)溶劑中進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過(guò)后處理得到所述的喹啉氮氧類化合物；

所述的硝酮類化合物的結(jié)構(gòu)如式(II)所示：

所述的炔類化合物的結(jié)構(gòu)如式(III)所示：

所述的喹啉氮氧類化合物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

式(I)～(III)中，R¹獨(dú)立地選自H、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基或鹵素；

DCP代表2,6-二氯苯基；

R²獨(dú)立地選自取代或者未取代的苯基，所述的苯基上的取代基選自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基或鹵素。

本發(fā)明中，以硝酮類化合物和炔類化合物為起始原料，采用鈷催化劑進(jìn)行催化反應(yīng)，高效率地得到了喹啉氮氧類化合物，該喹啉氮氧類化合物上可以帶有各種取代基，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

作為優(yōu)選，所述的R¹獨(dú)立地選自H、甲基、F、Cl或Br。

作為優(yōu)選，R²獨(dú)立地選自苯基、4-甲苯基、4-氟苯基、4-Cl-苯基或4-Br-苯基。

本發(fā)明中，鈷催化劑的種類會(huì)對(duì)成環(huán)反應(yīng)的收率產(chǎn)生較大的影響，作為優(yōu)選，所述的鈷催化劑為Cp^*Co(CO)I₂，采用該催化劑，反應(yīng)的收率最高。

此外，添加劑、氧化劑和有機(jī)溶劑的種類也會(huì)對(duì)成環(huán)反應(yīng)的收率產(chǎn)生較大的影響，作為優(yōu)選，所述的添加劑為四氟硼酸銀。

作為優(yōu)選，所述的氧化劑為醋酸銀。

作為優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑為1,2-二氯乙烷，采用1,2-二氯乙烷時(shí)，反應(yīng)的收率較高。

作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為60～80℃。

同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：

(1)采用本發(fā)明的制備方法用來(lái)合成2,3,4-三取代的喹啉氮氧類化合物時(shí)，原料來(lái)源廣泛，同時(shí)得到的產(chǎn)物上可以有各種取代基，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

(2)本發(fā)明得到的2,3,4-三取代的喹啉氮氧類化合物上含有多個(gè)碳鹵鍵，可以進(jìn)行進(jìn)一步的衍生化，包括脫氫(例如：Tetrahedron 56(2000)4765-4768)和各種偶聯(lián)反應(yīng)，得到各種有用的產(chǎn)品。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述。

按照表1的原料配比在25ml的試管中加入硝酮(II)(0.3mmol)、炔(III)(0.2mmol)、催化劑Cp^*Co(CO)I₂(0.02mmol)、四氟硼酸銀(0.04mmol)、醋酸銀(0.4mmol)和有機(jī)溶劑2ml，混合攪拌均勻，按照表2的反應(yīng)條件完成反應(yīng)后，洗滌，干燥，硅膠拌樣，經(jīng)過(guò)柱層析純化得到相應(yīng)的喹啉氮氧化合物(I)，反應(yīng)過(guò)程如下式所示：

表1

表2

表1和表2中，T為反應(yīng)溫度，t為反應(yīng)時(shí)間，Me為甲基，DCP為2,6-二氯苯基，Cp^*為五甲基環(huán)戊二烯基，Ph為苯基。

本發(fā)明中，原料的制備方法可以參照：Wang,C.X.；Wang,D.；Yan,H.；Wang,H.；Pan,B.；Xin,X.；Li,X.；Wu,F.；Wan,B.Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,11940，具體過(guò)程如下：

將硝基苯(1.0equiv),醛(1.1equiv)和NH₄Cl(1.2equiv)溶解在乙醇和水的體積比為1：1的混合溶劑中，用冰浴冷卻至0℃。然后向混合物中加入鋅粉。反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌16小時(shí)。得到的反應(yīng)液過(guò)濾，然后用CH₂Cl₂洗滌。濾液用CH₂Cl₂(3×50mL)洗滌，有機(jī)相合并，鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮得到粗硝酮產(chǎn)物，通過(guò)乙酸乙酯重結(jié)晶或者過(guò)柱得到純的硝酮。

實(shí)施例1～8制備得到化合物的結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)：

由實(shí)施例1制備得到的喹啉氮氧化合物(I-1)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：

¹H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.29-7.22(m,5H),7.20–7.17(m,2H),7.15-7.13(m,1H),7.12-7.10(m,2H),6.98-6.97(m,3H).¹³C NMR(CDCl3,100MHz)δ142.2,140.8,137.1,135.7,135.5,135.3,134.9,132.8,130.8,130.5,130.1,129.6,129.0,128.0,127.8,127.7,127.4,127.1,120.3.HRMS(EI-TOF)calcd for C₂₇H₁₇Cl₂NO(M+):441.0687,found:441.0690。

由實(shí)施例2制備得到的喹啉氮氧化合物(I-2)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.28-7.26(m,3H),7.25-7.23(m,2H),7.19–7.14(m,3H),7.10-7.08(m,2H),6.98-6.96(m,3H),2.46(s,3H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ141.4,139.3,139.3,136.6,135.9,135.7,135.3,135.0,132.8,132.2,13.8,130.4,129.7,129.6,127.9,127.7,127.6,127.3,127.1,126.2,120.2,21.7.HRMS(EI-TOF)calcd for C₂₈H₁₉Cl₂NO(M⁺):455.0844,found:455.0846。

由實(shí)施例3制備得到的喹啉氮氧化合物(I-3)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(dd,J₁＝8.8Hz,J₂＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.30-7.27(m,3H),7.25-7.23(m,2H),7.18–7.15(m,3H),7.10-7.07(m,2H),7.00-6.96(m,3H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ142.4,139.3,136.6,136.1,135.6,135.2,135.0,134.9,132.4,130.8,130.7,130.5,129.4,128.2,128.0,127.8,127.6,127.2,126.2,122.3.HRMS(EI-TOF)calcd for C₂₇H₁₆Cl₃NO(M⁺):475.0297,found:475.0299。

由實(shí)施例4制備得到的喹啉氮氧化合物(I-4)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.86-7.83(m,2H),7.31-7.27(m,3H),7.30-7.27(m,3H),7.25-7.23(m,2H),7.18–7.14(m,3H),7.09-7.07(m,2H),7.00-6.96(m,3H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ142.4,139.6,136.6,136.0,135.2,135.0,134.8,133.4,132.4,130.9,130.7,129.4,128.2,128.0,127.8,127.6,127.2,123.9,122.3.HRMS(EI-TOF)calcd for C₂₇H₁₆BrCl₂NO(M⁺):518.9792,found:518.9794。

由實(shí)施例5制備得到的喹啉氮氧化合物(I-5)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.68-7.63(m,2H),7.28-7.25(m,2H),7.20-7.14(m,3H),7.08–7.05(m,2H),7.02-6.98(m,2H),6.73-6.68(m,2H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ163.3(J_C-F＝14.8Hz),160.2(J_C-F＝23.7Hz),142.1,140.9,136.0,134.8,134.6,132.5,132.5,132.4,131.5,131.4,131.4,131.3,131.3,130.8,130.3,129.6,129.3,127.9,127.2,120.4,115.3(J_C-F＝21.2Hz),114.5(J_C-F＝20.0Hz).HRMS(EI-TOF)calcd for C₂₇H₁₅Cl₂F₂NO(M⁺):477.0499,found:477.0501。

由實(shí)施例6制備得到的喹啉氮氧化合物(I-6)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.66-7.63(m,2H),7.34-7.26(m,4H),7.23–7.18(m,1H),7.14-7.09(m,2H),7.05-6.98(m,4H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ141.9,141.0,135.5,134.8,134.2,134.1,133.9,133.8,132.3,132.1,130.8,130.4,129.4,128.6,127.9,127.8,127.1,120.4.HRMS(EI-TOF)calcd for C₂₇H₁₅Cl₄NO(M⁺):508.9908,found:508.9912。

由實(shí)施例7制備得到的喹啉氮氧化合物(I-7)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.64(d,J＝3.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.27(m,2H),7.23–7.19(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ141.9,140.9,135.7,134.8,134.3,134.2,134.1,132.3,132.2,131.5,131.1,130.9,130.7,130.5,129.4,129.3,128.0,127.1,122.4,122.2,120.5.HRMS(EI-TOF)calcd for C₂₇H₁₅Br₂Cl₂NO(M⁺):596.8897,found:596.8899。

由實(shí)施例8制備得到的喹啉氮氧化合物(I-8)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.23(m,2H),7.17–7.13(m,1H),7.11–7.05(m,4H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(d,J＝7.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.13(s,3H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ142.3,140.7,137.3,137.2,136.8,135.4,134.9,133.0,132.8,132.6,130.7,130.4,129.9,129.8,129.4,128.8,128.7,127.9,127.7,127.5,120.3,21.3,21.2.HRMS(EI-TOF)calcd for C₂₉H₂₁Cl₂NO(M⁺):469.1000,found:469.1004。