本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種富馬酸沃諾拉贊新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

富馬酸沃諾拉贊(Vonoprazan fumarate，TAK-438)，化學(xué)名為1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺單富馬酸鹽，是日本武田制藥公司研發(fā)的一種新型鉀離子通道阻滯劑，于2015年在日本上市，用于治療非糜爛性胃食管反流病、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、糜爛性食管炎等?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如(1)所示。

富馬酸沃諾拉贊以濃度依賴性的方式抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌，ID₅₀值為1.26mg/kg。在與蘭索拉挫對(duì)比的動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，富馬酸沃諾拉贊抑制胃酸分泌的作用更強(qiáng)，升高胃分泌物pH值的速度更快，有效濃度可持續(xù)至給藥后5小時(shí)以上。當(dāng)劑量為1mg/kg時(shí)，pH值在給藥后90分鐘時(shí)達(dá)到最高峰，達(dá)到的最高pH值為5.9。

經(jīng)檢索，文獻(xiàn)(CN101300229A,實(shí)施例47；WO026916A1，實(shí)施例69；Journal of Medicinal Chemtry,2012,55,pp4446-4456))等報(bào)道的富馬酸沃諾拉贊合成工藝中，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛為關(guān)鍵的中間體，其經(jīng)磺酰化、和甲胺縮合形成亞胺、最后還原得沃諾拉贊游離堿、與富馬酸成鹽后經(jīng)甲醇-水精制得富馬酸沃諾拉贊，反應(yīng)合成路線如(2)所示。

CN105315258A采用乙酸乙酯/甲醇或醇/水精制獲得兩種晶型，但富馬酸沃諾拉贊藥學(xué)評(píng)審報(bào)告中提到未發(fā)現(xiàn)多晶型現(xiàn)象。

富馬酸沃諾拉贊屬于難溶性藥物，在制劑中一般以固體形式應(yīng)用，且其對(duì)光照較敏感，因此對(duì)其晶型的研究具有十分重要的意義。另外，藥物中存在的雜質(zhì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量影響較大，因而恰當(dāng)?shù)某s方法十分必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種富馬酸沃諾拉贊新晶型及其除雜方法，該晶型的粉末X-衍射圖中，在衍射角2θ位于12.18±0.5、13.43±0.5、22.35±0.5、37.06±0.5、38.25±0.5處有特征峰。

進(jìn)一步地，所述晶型的粉末X-衍射圖中，還在衍射角2θ位于15.02±0.5、15.22±0.5、20.33±0.5處有特征峰。

更進(jìn)一步地，所述晶型的粉末X-衍射圖中，各特征峰的峰強(qiáng)度為：

其中，所述晶型的DSC吸熱峰在210±5℃，優(yōu)選為210±2℃。

本發(fā)明還提供了所述新晶型的制備方法，包括如下步驟：

(1)取富馬酸沃諾拉贊粗品，加入至乙酸乙酯、甲醇和純化水的混合溶劑中，加熱使固體溶解；其中所述富馬酸沃諾拉贊粗品和混合溶劑的重量體積比為1:5～20g/ml，更優(yōu)選10～15g/ml；

其中所述混合溶劑為乙酸乙酯、甲醇和純化水，其體積比為1:0.1～1:0.01～0.1(V/V)，更優(yōu)選1:0.3～0.5:0.05～0.08(V/V)。

優(yōu)選的，所述富馬酸沃諾拉贊粗品的溶解溫度為50～100℃，更優(yōu)選60～70℃。

(2)過濾，濾液降溫析晶，過濾、干燥得白色結(jié)晶。

優(yōu)選的，析晶溫度為0～20℃，更優(yōu)選0～5℃。

優(yōu)選的，干燥溫度為40～70℃，更優(yōu)選50～60℃。

本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明提供了富馬酸沃諾拉贊的制備方法，能顯著降低富馬酸沃諾拉贊粗品中工藝副產(chǎn)物的含量，采用新的精制工藝就可以獲得達(dá)到質(zhì)量要求的高純度富馬酸沃諾拉贊，HPLC檢測(cè)富馬酸沃諾拉贊純度達(dá)到99.9％以上，單一雜質(zhì)含量均小于0.05％。

本發(fā)明的富馬酸沃諾拉贊新晶型制備中，日本武田評(píng)審報(bào)告中提到的合成副反應(yīng)雜質(zhì)U₂\U₃\U₄均檢測(cè)不出，只存在U₆\U₉ 2個(gè)雜質(zhì)，含量在0.1％以下。

合成副反應(yīng)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式為：(1)雜質(zhì)U₂；(2)雜質(zhì)U₃；(3)雜質(zhì)U₄；(4)雜質(zhì)U₆；(5)雜質(zhì)U₉。

本發(fā)明制備的富馬酸沃諾拉贊新晶型，可顯著降低對(duì)光、熱的不穩(wěn)定，避免了因光照、高溫高濕產(chǎn)生的降解，為該藥物的儲(chǔ)存、運(yùn)輸提供了便利，為提高該藥物的穩(wěn)定性及研究其溶出度提供了基礎(chǔ)。

附圖說明

附圖1為富馬酸沃諾拉贊新晶型X-衍射圖譜；

附圖2為富馬酸沃諾拉贊新晶型DSC圖譜；

附圖3為富馬酸沃諾拉贊對(duì)照晶型X-衍射圖譜；

附圖4為富馬酸沃諾拉贊新晶型HPLC圖譜；

附圖5為富馬酸沃諾拉贊對(duì)照晶型HPLC圖譜。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例和附圖詳細(xì)說明本發(fā)明，目的是使本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)更翔實(shí)，而非限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例以及使用的制備方法，任何對(duì)本發(fā)明進(jìn)行同等替換、組合、改良或修飾，均包含于本發(fā)明內(nèi)。

本發(fā)明中使用的富馬酸沃諾拉贊粗品，可購自于市售產(chǎn)品，也可通過現(xiàn)有技術(shù)合成得到。

實(shí)施例

富馬酸沃諾拉贊新晶型及對(duì)照晶型的制備

(1)富馬酸沃諾拉贊中間體的合成

取5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛300g，4-二甲氨基吡啶37.5g，N,N-二異丙基乙胺300g，乙腈1L，加入反應(yīng)瓶中。將吡啶-3-磺酰氯300g溶于乙腈1L中，并在20～30℃下滴加到上述反應(yīng)體系中，約1小時(shí)滴完。滴完后體系升溫至40～50℃，繼續(xù)1小時(shí)反應(yīng)至原料消耗完全。體系降溫至30℃，滴加純化水1.8L淬滅反應(yīng)，用0.5mol/L HCl調(diào)節(jié)pH至4～5，析出黃色固體。向體系加入純化水3.6L，于0～10℃攪拌1小時(shí)。抽濾，濾餅用乙腈：純化水(1:2)900ml及純化水900ml洗滌，50℃減壓烘干得棕色粉末固體475g，收率90.6％。

(2)富馬酸沃諾拉贊粗品的合成

將5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1H-吡咯-3-甲醛330g、甲醇1.6L加入反應(yīng)瓶中，攪拌使固體溶解?？販卦?0℃以下滴加含有30％甲胺的甲醇溶液145ml，滴畢繼續(xù)攪拌30分鐘。分批加入硼氫化鈉18.6g，在室溫下攪拌2小時(shí)，后處理得油狀物，加入富馬酸114g成鹽得富馬酸沃諾拉贊粗品312g，收率為67.6％。

(3)富馬酸沃諾拉贊新晶型的制備

將上述粗品160g加入乙酸乙酯1.6L、甲醇0.64L和純化水0.1L中，加熱至65℃使固體溶解，過濾，冷卻至0～5℃析晶6小時(shí)，抽濾，50℃減壓干燥得白色結(jié)晶121.9g，收率76.2％，單一雜質(zhì)0.027％，總雜質(zhì)0.043％。

(4)對(duì)照晶型的制備

將上述粗品150g加入甲醇1L和純化水0.5L中，加熱至60℃使固體溶解，過濾，冷卻至0～5℃析晶7小時(shí)，抽濾，50℃減壓干燥得白色結(jié)晶108.3g，收率為72.2％，單一雜質(zhì)0.061％，總雜質(zhì)0.12％。

富馬酸沃諾拉贊新晶型及對(duì)照晶型的檢測(cè)

一、富馬酸沃諾拉贊新晶型和對(duì)照晶型粉末X-衍射測(cè)定

粉末X-衍射測(cè)定儀器參數(shù)：靶型：CuKɑ線；(單色器)；管電壓40KV；管電流30mA；狹縫：1.0/1.0/Ni/0.2；步長：0.02°；掃描范圍(2θ)：3.00～40.00°；掃描速度：10.00Deg.min^-1。

所得新晶型的粉末X-衍射測(cè)定數(shù)據(jù)見表1：

表1

所得對(duì)照晶型的粉末X-衍射測(cè)定數(shù)據(jù)見表2：

表2

其中測(cè)定結(jié)果見附圖1、圖3。

二、富馬酸沃諾拉贊新晶型DSC檢測(cè)

取富馬酸沃諾拉贊新晶型，進(jìn)行DSC檢測(cè)，測(cè)定結(jié)果見附圖2。

三、新晶型及對(duì)照晶型的HPLC檢測(cè)

檢查方法：中國藥典2015版二部附錄高效液相色譜法

試驗(yàn)條件：C18柱(型號(hào)：長150mm，內(nèi)徑4.6mm，填充料粒徑3μm)；檢測(cè)器：UV檢測(cè)器；檢測(cè)波長：230nm；柱溫：25℃；流速：1.0ml/min；流動(dòng)相A：0.025mol/L磷酸鈉溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.2)、流動(dòng)相B：乙腈、流動(dòng)相C：甲醇，線性梯度洗脫，具體洗脫程序如表3：

表3

具體操作：精密量取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，按峰面積歸一化法計(jì)算，新晶型檢測(cè)數(shù)據(jù)見表4，對(duì)照晶型見表5，HPLC圖譜見附圖4、圖5：

表4

其中，保留時(shí)間1.600min為富馬酸，保留時(shí)間18.769min為U₆，保留時(shí)間36.972min為U₉。

表5

以下通過影響因素試驗(yàn)說明本發(fā)明的有益效果：

將實(shí)施例1制備得的本發(fā)明的晶型與對(duì)照晶型(參考CN101300229A)分別進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，分別在25℃/RH60％長期條件下6個(gè)月，40℃/RH75％加速條件下6個(gè)月，其結(jié)果分別見表6，7：

表6

表7

從上述HPLC和影響因素的結(jié)果可知，采用本發(fā)明所制備的富馬酸沃諾拉贊新晶型，比對(duì)照晶型相對(duì)更穩(wěn)定，其制備方法能更顯著降低富馬酸沃諾拉贊粗品中工藝雜質(zhì)的含量。