本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及硫酸氫氯吡格雷的純化方法。
背景技術(shù)：
：硫酸氫氯吡格雷是由法國賽諾非公司研制的血小板聚集抑制劑，可抑制二磷酸腺苷(ADP)與血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化。臨床上用于預(yù)防心肌梗死、急性冠脈綜合征患者的動脈粥樣硬化血栓形成事件。1997年在美國上市，2001年進(jìn)入中國市場，目前已成為治療血栓性疾病的一線用藥。其結(jié)構(gòu)式如下：目前有大量的文獻(xiàn)報道了硫酸氫氯吡格雷的合成方法以及晶型制備，但關(guān)于雜質(zhì)方面的報道較少。CN101585842A公開了硫酸氫氯吡格雷中外消旋體雜質(zhì)的控制方法；CN101787033A公開了硫酸氫氯吡格雷光學(xué)異構(gòu)體的合成方法；CN104478895A公開了將光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)控制在較低范圍的成鹽工藝；CN102391283A公開了通過中性氧化鋁色譜柱對硫酸氫氯吡格雷進(jìn)行分離純化的方法，可以控制雜質(zhì)外消旋體氯吡格雷鹽酸鹽、光學(xué)異構(gòu)體以及氯吡格雷的水解產(chǎn)物。目前尚未見有文獻(xiàn)報道針對羥甲基雜質(zhì)(化合物I)的純化方法。由于該雜質(zhì)對硫酸氫氯吡格雷的藥效會產(chǎn)生一定影響，因此開發(fā)一種可以除去該雜質(zhì)的純化硫酸氫氯吡格雷的方法是十分迫切的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種硫酸氫氯吡格雷的純化方法，可以有效除去雜質(zhì)I，提高原料藥硫酸氫氯吡格雷的化學(xué)純度。本發(fā)明提供的純化方法包括以下步驟：將硫酸氫氯吡格雷粗品加入到混合溶劑中，先升溫溶清，后降溫析晶，過濾、洗滌、干燥得到硫酸氫氯吡格雷純品；所述混合溶劑選自水和酮類溶劑的混合溶劑、水和腈類溶劑的混合溶劑、醚和酮類溶劑的混合溶劑。其中，水和酮類溶劑的體積比為1：50～1：70；酮類溶劑選自丙酮、丁酮、環(huán)己酮、2-戊酮。水和腈類溶劑的體積比為1：10～1：50，優(yōu)選1：20～1：30；腈類溶劑選自乙腈、丙腈。醚和酮類溶劑的體積比為1：1～1：10，優(yōu)選1：3～1：6；其中醚類溶劑選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃，酮類溶劑選自丙酮、丁酮、環(huán)己酮、2-戊酮。其中，升溫溶清的溫度為30～65℃，析晶溫度為-5～20℃，優(yōu)選-5～5℃。其中，混合溶劑的用量為每10克硫酸氫氯吡格雷加入50～71毫升溶劑。本發(fā)明還提供了由上述純化方法制備得到的一種包含氯吡格雷和化合物I的藥物組合物，其中化合物I的含量小于0.05％。本發(fā)明人在研發(fā)過程中令人驚訝地發(fā)現(xiàn)混合溶劑的比例對于除雜效果影響非常大，表1、2、3分別體現(xiàn)了不同體積比的水和丙酮、水和乙腈、異丙醚和丁酮作為反應(yīng)溶劑時，純化前后雜質(zhì)I的含量。表1不同體積比的水和丙酮的混合溶劑對純化效果的影響水和丙酮的體積比純化前雜質(zhì)I的含量純化后雜質(zhì)I的含量1：11.42％1.23％1：101.42％1.01％1：301.42％0.21％1：501.42％0.046％表2不同體積比的水和乙腈的混合溶劑對純化效果的影響水和乙腈的體積比純化前雜質(zhì)I的含量純化后雜質(zhì)I的含量1：11.42％1.31％1：51.42％1.02％1：101.42％0.048％1：201.42％0.042％表3不同體積比的異丙醚和丁酮的混合溶劑對純化效果的影響異丙醚和丁酮的體積比純化前雜質(zhì)I的含量純化后雜質(zhì)I的含量1：11.42％0.049％1：51.42％0.043％1：101.42％0.045％1：201.42％0.93％本發(fā)明的有益效果為：(1)本發(fā)明提供的純化方法操作簡便，適合工業(yè)化使用；(2)能夠有效除去雜質(zhì)I，除雜質(zhì)效果十分明顯，根據(jù)本發(fā)明方法制備得到的硫酸氫氯吡格雷純度非常高，可以有效將雜質(zhì)I的量控制在0.05％以下；(3)收率高，基本上可以達(dá)到95％左右。具體實(shí)施例下述實(shí)施例是為了舉例說明本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，并不是為了限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。硫酸氫氯吡格雷的HPLC檢測方法參考日本藥典中規(guī)定的硫酸氫氯吡格雷的HPLC檢測方法。實(shí)施例1將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.42％)、水10mL、丙酮500mL一起加至反應(yīng)瓶中，升溫至50℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至10℃，析出白色固體，保溫攪拌1h，過濾干燥得95g純品，收率95％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.042％，硫酸氫氯吡格雷純度99.85％。實(shí)施例2將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.42％)、水10mL、丁酮700mL一起加至反應(yīng)瓶中，升溫至65℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至0℃，析出白色固體，保溫攪拌1.5h，過濾干燥得93g純品，收率93％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.041％，硫酸氫氯吡格雷純度99.89％。實(shí)施例3將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.45％)、水10mL、環(huán)己酮600mL一起加至反應(yīng)瓶中，升溫至50℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至5℃，析出白色固體，保溫攪拌1.5h，過濾干燥得94g純品，收率94％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.046％，硫酸氫氯吡格雷純度99.82％。實(shí)施例4將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.45％)、水50mL、乙腈500mL一起加至反應(yīng)瓶中，升溫至60℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至5℃，析出白色固體，保溫攪拌1h，過濾干燥得95g純品，收率95％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.047％，硫酸氫氯吡格雷純度99.83％。實(shí)施例5將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.45％)、水25mL、丙腈500mL一起加至反應(yīng)瓶中，升溫至65℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至0℃，析出白色固體，保溫攪拌1h，過濾干燥得95g純品，收率95％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.036％，硫酸氫氯吡格雷純度99.91％。實(shí)施例6將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.45％)、水17mL、丙腈510mL一起加至反應(yīng)瓶中，升溫至65℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至0℃，析出白色固體，保溫攪拌1h，過濾干燥得93g純品，收率93％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.038％，硫酸氫氯吡格雷純度99.90％。實(shí)施例7將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.45％)、水10mL、乙腈500mL一起加至反應(yīng)瓶中，升溫至60℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至10℃，析出白色固體，保溫攪拌1h，過濾干燥得92g純品，收率92％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.045％，硫酸氫氯吡格雷純度99.85％。實(shí)施例8將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.42％)、異丙醚150mL、丙酮450mL一起加至反應(yīng)瓶中，升溫至50℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至10℃，析出白色固體，保溫攪拌1h，過濾干燥得94g純品，收率94％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.041％，硫酸氫氯吡格雷純度99.88％。實(shí)施例9將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.42％)、甲基叔丁基醚250mL、丙酮250mL一起加至反應(yīng)瓶中，升溫至50℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至10℃，析出白色固體，保溫攪拌0.5h，過濾干燥得95g純品，收率95％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.046％，硫酸氫氯吡格雷純度99.82％。實(shí)施例10將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.42％)、四氫呋喃80mL、丙酮480mL一起加至反應(yīng)瓶中，升溫至50℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至10℃，析出白色固體，保溫攪拌0.5h，過濾干燥得95g純品，收率95％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.039％，硫酸氫氯吡格雷純度99.89％。實(shí)施例11將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.42％)、乙醚50mL、環(huán)己酮500mL一起加至反應(yīng)瓶中，升溫至50℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至10℃，析出白色固體，保溫攪拌0.5h，過濾干燥得94g純品，收率94％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.046％，硫酸氫氯吡格雷純度99.82％。參考例1采用丙酮為反應(yīng)溶劑將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.42％)、丙酮500mL加至反應(yīng)瓶中，升溫至50℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至10℃，析出白色固體，保溫攪拌1h，過濾干燥得82g純品，收率82％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.70％，硫酸氫氯吡格雷純度98.85％。參考例2采用乙腈為反應(yīng)溶劑將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.42％)、乙腈500mL加至反應(yīng)瓶中，升溫至60℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至5℃，析出白色固體，保溫攪拌1h，過濾干燥得75g純品，收率75％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.80％，硫酸氫氯吡格雷純度98.75％。參考例3采用甲基叔丁基醚為反應(yīng)溶劑將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.42％)、甲基叔丁基醚600mL加至反應(yīng)瓶中，升溫至45℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至5℃，析出白色固體，保溫攪拌1h，過濾干燥得70g純品，收率70％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.97％，硫酸氫氯吡格雷純度98.55％。參考例4采用異丙醇為反應(yīng)溶劑將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.42％)、異丙醇500mL加至反應(yīng)瓶中，升溫至65℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至5℃，析出白色固體，保溫攪拌1h，過濾干燥得70g純品，收率70％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量0.99％，硫酸氫氯吡格雷純度98.45％。參考例5采用甲醇和丙酮為反應(yīng)溶劑將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.42％)、甲醇10mL、丙酮800mL一起加至反應(yīng)瓶中，升溫至50℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至10℃，析出白色固體，保溫攪拌2.5h，過濾干燥得74g純品，收率74％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量1.32％，硫酸氫氯吡格雷純度97.82％。參考例6采用丙酮和石油醚為反應(yīng)溶劑將100g硫酸氫氯吡格雷粗品(雜質(zhì)I含量1.42％)、丙酮900mL、石油醚100mL一起加至反應(yīng)瓶中，升溫至50℃，攪拌溶解至溶清。緩慢降溫至10℃，析出白色固體，保溫攪拌2.5h，過濾干燥得70g純品，收率70％，HPLC檢測，雜質(zhì)I的含量1.02％，硫酸氫氯吡格雷純度98.52％。當(dāng)前第1頁1 2 3