本發(fā)明屬于葉酸合成技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種合成葉酸的環(huán)保型制備方法。

背景技術(shù)：

葉酸，英文名：Folic acid；是一種水溶性B族維生素，又可稱為維生素M、維生素B9、維生素BC，化學(xué)名為：N-{-[(2-氨基-1,4-二氫-4-氧代-6-喋啶)甲氨基]苯甲酰基}-L-谷氨酸。葉酸的分子式：C19H19N7O6；相對(duì)分子質(zhì)量：441.40，其結(jié)構(gòu)如式下。

天然葉酸廣泛存在于新鮮綠色蔬菜、水果、動(dòng)物肝臟、酵母菌中，是B族維生素的一種。目前葉酸主要通過(guò)化學(xué)合成法進(jìn)行制備，采用最多的是由2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與N-對(duì)氨基苯甲?；?L-谷氨酸以及1,1,3-三氯丙酮制備葉酸粗品，再經(jīng)酸堿精制得葉酸純品。CN101182323A提供的葉酸制備方法為：采用對(duì)硝基苯甲酰氯和谷氨酸鈉制備中間產(chǎn)物N-對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸；再以氰乙酸甲酯、硝酸胍、甲醇鈉制備中間產(chǎn)物6-羥基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸鹽；最后用上述兩種中間產(chǎn)物與1,1,3-三氯丙酮進(jìn)行環(huán)和反應(yīng)得制備葉酸粗品。所用的1,1,3-三氯丙酮采用丙酮催化氯代制備。該方法反應(yīng)條件難以控制，選擇性不高，生成的產(chǎn)物純化困難。目前在制備1,1,3-三氯丙酮的同時(shí)，會(huì)產(chǎn)生其他的氯代產(chǎn)物，反應(yīng)產(chǎn)物中1,1,3-三氯丙酮的含量?jī)H為17%左右。此外，該反應(yīng)耗時(shí)較長(zhǎng)，生產(chǎn)周期長(zhǎng)達(dá)48小時(shí)，耗費(fèi)大量的人力物力。目前市售1,1,3-三氯丙酮的含量?jī)H在50%左右，其中包含的1,3-二氯丙酮，1,1-二氯丙酮和1,1,3,3-四氯丙酮等雜質(zhì)，這些雜質(zhì)均能與反應(yīng)底物發(fā)生反應(yīng)，造成產(chǎn)物復(fù)雜，分離純化困難。

CN1096296A由2-取代丙二醛與對(duì)氨基苯甲?；?L-谷氨酸反應(yīng)得到的相應(yīng)的二亞胺，然后再在亞硫酸鹽存在下，于pH值為3-8時(shí)與三氨基嘧啶酮反應(yīng)轉(zhuǎn)化為葉酸。雖然收率有所提高，但是產(chǎn)品成本較高，難以工業(yè)化。因此尋求一種簡(jiǎn)便且安全環(huán)保的制備葉酸的方法具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)以上問(wèn)題，本發(fā)明提供一種合成葉酸的環(huán)保型制備方法，該方法是利用1,1,2,2,3-五氯丙烷與2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽縮合，與N-對(duì)氨基苯甲?；?L-谷氨酸鹵化脫氫制備葉酸。該葉酸制備方法至今未見(jiàn)報(bào)道，合成路線如下。

一種合成葉酸的環(huán)保型制備方法，包括以下步驟：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、N-對(duì)氨基苯甲?；?L-谷氨酸與相轉(zhuǎn)移催化劑裝入反應(yīng)器中，將物料攪拌均勻；再加入1,1,2,2,3-五氯丙烷和溶劑，用堿溶液調(diào)節(jié)物料的pH值為5～9進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，物料經(jīng)冷卻，靜置，過(guò)濾，得濾餅；所得濾餅經(jīng)洗滌，干燥后得葉酸粗品。葉酸粗品經(jīng)過(guò)進(jìn)一步提純，可以得到純度98%以上的葉酸。

在上述方法中，所述物料的反應(yīng)溫度為20～80℃，反應(yīng)時(shí)間為2～8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至0～20℃。

在上述方法中，所述2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、1,1,2,2,3-五氯丙烷、N-對(duì)氨基苯甲?；?L-谷氨酸的摩爾比為（1.0～2.0）：（0.95～3.05）：（1.0～1.5）。

在上述方法中，所述堿溶液可為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀的水溶液、三乙胺、吡啶、N, N-二甲基苯胺中的任一種。

在上述方法中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨（TEBA）、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨（TBAB）、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨中的任一種。所述相轉(zhuǎn)移催化劑的加量為2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、1,1,2,2,3-五氯丙烷和N-對(duì)氨基苯甲?；?L-谷氨酸總重量的1.4～2.8%。

在上述方法中，所述溶劑為水、C1～C4醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺中的一種或多種組合。

本發(fā)明的積極效果：

1．本發(fā)明為一種合成葉酸的環(huán)保型制備方法，該方法利用價(jià)廉易得的1,1,2,2,3-五氯丙烷（替代不易獲得且純度較低的1,1,3-三氯丙酮）與2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽縮合、與N-對(duì)氨基苯甲酰基-L-谷氨酸鹵化脫氫制備葉酸，1,1,2,2,3-五氯丙烷比1,1,3-三氯丙酮的制備方法更簡(jiǎn)單，而且反應(yīng)的活性更高、選擇性更好。

2．本發(fā)明方法反應(yīng)速度較快，轉(zhuǎn)化率高，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液中殘存原料少，雜質(zhì)含量少且水溶性較好易于去除，降低了后續(xù)純化工藝的難度。

3．本發(fā)明方法原料易得，能夠避免丙酮催化氯代產(chǎn)生的1,3-二氯丙酮，1,1-二氯丙酮，多氯丙酮等雜質(zhì)，避免原料產(chǎn)生的污染。

4．本發(fā)明方法工藝簡(jiǎn)便，條件溫和，反應(yīng)易于操作，廢水排放量減少，環(huán)境污染小。

具體實(shí)施方式

以下列舉的僅是本發(fā)明的若干個(gè)具體實(shí)施例，本發(fā)明不限于以下實(shí)施例，還有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.43 g（0.011 摩爾）2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、2.66 g（0.010 摩爾）N-對(duì)氨基苯甲?；?L-谷氨酸、40 ml去離子水與0.2 g相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA裝入帶溫度計(jì)與攪拌的三口燒瓶中，將混合物于20℃下攪拌30分鐘。然后，緩慢滴加2.05 g（0.0095 摩爾）1,1,2,2,3-五氯丙烷和20 ml的四氫呋喃混合溶液，過(guò)程中加入碳酸氫鈉溶液使物料的pH保持在4.0，在20℃反應(yīng)8小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將物料冷卻至10℃，靜置5小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用20 ml無(wú)水乙醇洗滌，干燥得葉酸粗品，收率為62.4%；經(jīng)液相色譜監(jiān)測(cè)，葉酸粗品純度為53.2%。

實(shí)施例2

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將3.76 g（0.017 摩爾）2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、3。72 g（0.014摩爾）N-對(duì)氨基苯甲酰基-L-谷氨酸、20 ml去離子水與0.2 g相轉(zhuǎn)移催化劑三辛基甲基氯化銨裝入帶溫度計(jì)與攪拌的三口燒瓶中，將混合物于80℃下攪拌30分鐘。然后，緩慢滴加6.48 g（0.030 摩爾）1,1,2,2,3-五氯丙烷和30 ml二甲基亞砜混合溶液，過(guò)程中加入碳酸鈉溶液使物料的pH保持在9.0，在80℃反應(yīng)2小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將物料冷卻至20℃，靜置10小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用30 ml無(wú)水乙醇洗滌，干燥得葉酸粗品，收率為73.1%；經(jīng)液相色譜監(jiān)測(cè)，葉酸粗品純度為65.4%。

實(shí)施例3

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.21 g（0.010 摩爾） 2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、2.93 g（0.011 摩爾）N-對(duì)氨基苯甲?；?L-谷氨酸、40 ml去離子水與0.2 g相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB裝入帶溫度計(jì)與攪拌的三口燒瓶中，將混合物于60℃下攪拌30分鐘。然后，緩慢滴加2.16 g（0.010 摩爾）1,1,2,2,3-五氯丙烷和20 ml的N,N-二甲基甲酰胺混合溶液，過(guò)程中加入三乙胺溶液使物料的pH保持在6.0，在60℃反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將物料冷卻至15℃，靜置2小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用20 ml丙酮洗滌，干燥得葉酸粗品，收率為69.4%；經(jīng)液相色譜監(jiān)測(cè)，葉酸粗品純度為58.5%。

實(shí)施例4

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4.42 g（0.020 摩爾）2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、3.46 g（0.013 摩爾）N-對(duì)氨基苯甲酰基-L-谷氨酸、40 ml去離子水與0.27 g相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基氯化銨裝入帶溫度計(jì)與攪拌的三口燒瓶中，將混合物于40℃下攪拌30分鐘。然后，緩慢滴加5.4 g（0.025 摩爾）1,1,2,2,3-五氯丙烷和20 ml的無(wú)水乙醇混合溶液，過(guò)程中加入氫氧化鈉溶液使物料的pH保持在8.0，在40℃反應(yīng)6小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將物料冷卻至20℃，靜置8小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用20 ml無(wú)水乙醇洗滌，干燥得葉酸粗品，收率為79. 3%；經(jīng)液相色譜監(jiān)測(cè)，葉酸粗品純度為72.6%。

將以上實(shí)施例1～4得到的葉酸粗品經(jīng)過(guò)進(jìn)一步提純，所得葉酸純度可以達(dá)到98%以上。