本發(fā)明涉及抗癌藥物的合成，具體涉及制備Niraparib的合成方法。
背景技術：
：：Niraparib化學名稱為2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，是一種口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，能抑制細胞對DNA損傷的修復。對于帶有BRCA基因突變的癌細胞來說，倘若PARP活性進一步受到抑制，這些細胞分裂時就會產(chǎn)生大量DNA損傷，導致癌細胞死亡。而正常細胞因為還有BRCA存在，沒有PARP仍然能修復DNA，只是效果差一些，但能夠存活。這就是PARP抑制劑作為靶向藥物，選擇性殺死BRCA突變癌細胞的原因。Niraparib適用于BRCA1/2基因突變的癌癥，如卵巢癌和乳腺癌等，由美國生物技術公司Tesaro研發(fā)?，F(xiàn)已完成一項名為NOVA的III期臨床試驗，Niraparib展現(xiàn)了極為良好的療效。在生殖細胞帶有BRCA突變的組里，經(jīng)過Niraparib治療的患者無進展生存期的中位數(shù)長達21個月，比對照組的5.5個月得到了顯著延長。目前，現(xiàn)有技術中對于Niraparib的合成方法有關的專利文獻包括Preparationofpharmaceuticallyacceptablesaltsof(3S)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2H-indazol-2-yl]phenyl]piperidinesasinhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase(PARP)，Preparationofpiperidinylphenylindazolylcarboxamideforuseaspoly(ADP-ribose)polymeraseinhibitors等，公開了一條藥物化學合成路線并對Niraparib的發(fā)現(xiàn)過程進行了詳細的論述。該合成路線以3-甲基-2-硝基苯甲酸為起始原料，通過與甲醇在酰氯的條件下酯化得到化合物A，A在過氧苯甲酰與NBS的CCl4溶液中加熱回流12小時，溴化得化合物B。B與乙腈及N-甲基嗎啉-N-氧化物水溶液氧化得到化合物C。化合物C與叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中攪拌回流得到化合物D?；衔顳與疊氮化鈉與DMF混合物反應，環(huán)合形成中間體E..化合物E在甲醇溶液中通入NH360℃加熱?；弥虚g體F.化合物F在乙酸乙酯與二噁烷溶液中加入鹽酸，脫去BOC基團得到中間體G，經(jīng)ChiralpakAS-H正相手性色譜柱拆分得到目標化合物S型構象異構體Niraparib。該合成路線較長，使用ChiralpakAS-H正相手性色譜柱拆分得Niraparib不易實現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，且反應中使用了疊氮化鈉等不穩(wěn)定且難后處理的原料，限制了工業(yè)化安全生產(chǎn)。技術實現(xiàn)要素：為了克服上述現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的是提高一種制備PARP抑制劑Niraparib的合成方法,路線新穎，在合成過程中得到多個全新的中間體，且中間體的性質穩(wěn)定，操作簡便，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的實現(xiàn)過程如下：一種制備Niraparib的合成方法，其特征在于，其合成路線如下所示：其中化合物(I)為Niraparib；以下具體描述合成步驟：1)中間體(1)的結構如下：合成步驟包括起始原料與甲醇在濃硫酸的催化作用下加熱，發(fā)生酯化反應形成中間體(1)；2)中間體(2)的結構如下：合成步驟包括：中間體(1)在65％硝酸的酸性條件下，由活性二氧化錳(AMD)選擇性將苯甲基氧化為醛基；3)中間體(3)的結構如下：合成步驟包括：中間體(2)與化合物以甲醇做溶劑，加入碳酸氫鈉反應形成中間體(3)；4)中間體(4)的結構如下：合成步驟包括：中間體(3)與亞磷酸三乙酯在92℃的條件下加熱回流24小時環(huán)合形成吲唑環(huán)中間體(4)；5)中間體(5)的結構如下合成步驟包括：中間體(4)在甲醇鈉、甲酰胺的作用下，甲酯氨化形成酰胺。6)中間體(6)的結構如下合成步驟包括：中間體(5)在二氯甲烷(DCM)中，與三氟乙酸反應脫BOC基；7)拆分Niraparib消旋中間體6得到化合物(I)Niraparib的方法，化合物(I)Niraparib結構為：拆分步驟包括：將Niraparib消旋中間體6溶于有機溶劑中回流溶解，加入N-乙酰基-L-亮氨酸，降溫析晶，分離固體結晶，得到Niraparib.N-乙?；?L-亮氨酸鹽,將其溶解于水中，加氫氧化鈉溶液堿化，然后再加入乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥即得化合物(I)Niraparib。更進一步詳細敘述：1)中間體(1)(3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的制備)的制備：可以用濃硫酸催化下加熱回流反應，或將羧酸生成酰氯再與醇反應，還可以在氯化亞砜的作用下酯化，這里優(yōu)選用濃硫酸催化加熱回流酯化，所述酯化反應的溫度為58℃左右；2)在40℃的條件下，將65％的硝酸加入到中間體(1)中，由AMD(活性二氧化錳)催化氧化中間體(1)形成中間體(2)，AMD氧化性能溫和，可以選擇性的氧化苯甲基為醛基，而對其他官能團不產(chǎn)生影響，實現(xiàn)了一步將甲基氧化為醛基；3)中間體(2)與含BOC基的化合物以甲醇做溶劑，加入NaHCO3反應2小時，即可形成Niraparib中間體(3)，還可以用四乙?；?，或四異丙基鈦酸酯做溶劑，考慮到溶劑成本和脫去的難易程度，優(yōu)選甲醇做溶劑；4)將亞磷酸三乙酯加入到中間體(3)中，92℃下加熱回流24h即可環(huán)合成中間體(4)吲唑環(huán)；5)中間體(4)在甲醇鈉、甲酰胺的作用下氨解后形成Niraparib中間體(5)中的酰胺結構；6)中間體(5)脫BOC保護基得到中間體(6)；以DCM(二氯甲烷)作溶劑，物質的摩爾比為中間體：DCM：三氟醋酸＝1:5:1，室溫攪拌約3小時反應完全，蒸干即得Niraparib消旋中間體(6)；7)Niraparib消旋中間體(6)經(jīng)化學拆分得化合物(I)Niraparib：將消旋中間體(6)溶于有機溶劑中回流溶解，加入N-乙?；?L-亮氨酸，降溫析晶，分離固體結晶，得到Niraparib.N-乙酰基-L-亮氨酸鹽，將其溶解于水中，加氫氧化鈉溶液堿化，然后再加入乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥即得化合物(I)Niraparib。所述的消旋中間體(6)拆分步驟所述的有機溶劑是甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或其混合物，有機溶劑與中間體(6)的質量比為8～18:1。所述的消旋中間體(6)拆分步驟所述的N-乙?；?L-亮氨酸與中間體(6)的質量比為0.6～6:1。本發(fā)明的有益效果是：1)本發(fā)明采用的起始原料3-甲基-2硝基苯甲酸為有機藥物合成領域普遍采用的原料，價格便宜而且容易得到；2)本發(fā)明合成步驟簡單，操作條件易控制；3)本發(fā)明在各個中間環(huán)節(jié)中只采用比如：萃取、干燥、過濾、結晶和重結晶等操作方法，后處理簡單方便，比較容易實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)；4)本發(fā)明路線新穎，在合成過程中所使用的溶劑和催化劑的性質穩(wěn)定，易于與產(chǎn)物分離，操作簡便，效率高，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。附圖說明圖1為NiraparibHPLC色譜圖。具體實施方式以下結合實施例對本發(fā)明進一步敘述，但本發(fā)明不局限于以下實施例。實施例1Niraparib中間體1的合成Niraparib中間體1的合成分兩步進行，第一步(酯化反應)：將3-甲基-2-硝基苯甲酸與甲醇按n(3-甲基-2-硝基苯甲酸):n(甲醇)＝1：5的比例，即取182g3-甲基-2-硝基苯甲酸，160.2g的甲醇置于具有回流裝置的三角瓶中，緩慢加熱，待3-甲基-2-硝基苯甲酸完全溶于甲醇后，加入6mL的濃硫酸，升高溫度至58℃進行反應，產(chǎn)物為3-甲基-2-硝基本甲酸甲酯(Niraparib中間體1)和水。生成的Niraparib中間體1進行第二步(精制提取)：酯化反應完畢后，待反應液的溫度降至室溫后，用碳酸氫鈉調溶液的PH至中性，在萃取瓶中分離油相層，用0.1kg/L的碳酸氫鈉溶液反復洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥得Niraparib中間體1為160.04g,產(chǎn)率為82.2％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.12(1H,d,7.2Hz),7.70(1H,d,7.2Hz),7.69(1H,t),3.89(3H,s),2.34(3H,s)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.3,150.3,137.0,134.6,132.0,124.4,117.7,51.5,18.3；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:195.05,found:196.04Niraparib中間體2的合成取Niraparib中間體1(0.88mol)160g于具有回流和攪拌裝置的三角瓶中，加入230g(2.64mol)AMD(活性二氧化錳)，攪拌下加入55mL65％的硝酸(0.6mol)緩慢加熱至40℃，回流5-7h.趁熱過濾，靜置后分離油相層，用0.1kg/L的碳酸氫鈉溶液反復洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥備用，得Niraparib中間體2為130.98g，產(chǎn)率為66.4％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(1H,s),8.59(1H,d,7.5Hz),8.36(1H,d,7.5Hz),8.03(1H,t),3.89(3H,s)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):188.2,164.3,150.8,135.1,133.2,131.1,118.3,51.5；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:209.03,found:210.04Niraparib中間體3的合成取Niraparib中間體2(0.4mol)89.6g,加入100ml甲醇溶液中，充分混合，然后加入116.5g(0.4mol)叔丁基-3-(4-氨基)苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯,半滴醋酸做催化劑，18g(0.2mol)碳酸氫鈉，加熱至40℃回流2h，冷卻至室溫待晶體析出后抽濾，用乙醇洗滌兩次后用無水硫酸鎂干燥得169g(0.34mol)Niraparib中間體3，產(chǎn)率為85％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.64(1H,s),8.47(1H,d,7.3Hz),8.30(1H,d,7.3Hz),8.02(1H,t,7.5Hz),7.30(2H,,q,7.6Hz),7.25(2H,q,7.6Hz)3.89(3H,s)3.62(2H,d,7.5Hz),3.34(2H,t,7.5Hz),2.78(1H,m)1.78(2H,q)1.48(2H,m)1.38(9,s)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.3,160.0,143.2,150.1,149.2,137.6,134.6,129.6,128.3,122.1,117.9,79.8,57.0,51.5,49.0,40.5,30.5,28.4,22.7；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:467.21,found:468.21Niraparib中間體4的合成。取Niraparib中間體3(0.2mol)100g于圓底燒瓶中，將0.04(mol)6.65g亞磷酸三乙酯加入Niraparib中間體3中，加熱至92℃回流24h，趁熱過濾，冷卻析晶，40℃真空干燥4h,得到86.7gNiraparib中間體4，產(chǎn)率為90％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)δ:8.51(1H,s),8.13(1H,d,J＝7.1Hz),7.95(1H,d,),7.91(2H,d,J＝8.4Hz),7.39(2H,d,J＝8.4Hz),7.18(1H,t,J＝7.1Hz),4.30-4.10(2H,m),4.00(3H,s),2.85-2.70(3H,m),2.11-2.03(1H,m),1.83-1.75(1H,m),1.73-1.53(2H,m),1.48(9H,s).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.1,153.2,145.6,136.9,128.7,124.3,120.6,112.0,79.8,57.0,51.5,49.0,40.5,30.5,28.4,22.7；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:435.22,found:436.22Niraparib中間體5的合成。在0℃將17.2g(41mmol)Niraparib中間體4溶于100mL無水DMF中，向此溶液中加入13mL(328mmol)甲酰胺、3.3g(62mmol)甲醇鈉，升溫至40℃反應3.5h。將反應液冷卻至室溫，傾入400mL水中，攪拌1h，抽濾，干燥，得Niraparib中間體5粗品17.23g(理論產(chǎn)量為13.78g)，收率為87％。室溫下將Niraparib中間體5粗品10.0g加入到80mL二氧六環(huán)-水(體積比8∶1)的混合溶劑中，升溫至101℃，固體全溶后加入0.2g(質量分數(shù)2％)活性炭，繼續(xù)回流0.5h，趁熱抽濾，濾液冷卻至0℃，靜置2h(析出白色針狀晶體)，抽濾，干燥，析出晶體(Niraparib中間體5)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)δ:9.04(1H,br.s),8.51(1H,s),8.31(1H,d,J＝8.3Hz),7.91(1H,d,J＝8.3Hz),7.84(2H,d,J＝8.2Hz),7.42(2H,d,J＝8.2Hz),7.31-7.22(1H,m),5.95(1H,br.s),4.40-4.05(2H,m),2.90-2.70(3H,m),2.15-2.00(1H,m),1.85-1.75(1H,m),1.75-1.50(2H,m),1.48(9H,s).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.0,153.2,143.2,136.9,128.7,126.7,125.0,124.1,120.8,115.0,79.8,57.0,49.0,30.5,40.5,28.4,22.7,HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:420.22,found:421.22。Niraparib中間體6的合成把18gNiraparib中間體5(42mmol)加入到180ml二氯甲烷中，充分混合后，逐次滴加三氟乙酸溶液45mL，攪拌20h,加入70mL氫氧化鈉水溶液，靜置分層，分離有機相，無水硫酸鈉干燥后得11.2gNiraparib中間體6，摩爾收率為83.33％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)δ:8.52(1H,s),8.17(1H,br,d),8.03(1H,d,J＝7.2Hz),7.66(1H,q,J＝8.4Hz),7.54(2H,t),7.50(2H,br.,s),7.30(2H,d,J＝8.4Hz),3.15-2.90(2H,d),2.78(1H,m),2.76-2.73(2H,t),2.0(1H,m),1.92-1.67(2H,q),1.53-1.43(2H,m).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.0,143.2,136.9,128.7,126.7,124.1,120.8,115.0,52.4,48.6,43.3,30.5,25.5.HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:320.16,found:321.16。Niraparib合成將100gNiraparib中間體6加入到1000ml甲醇中，加入330gN-乙?；?L-亮氨酸加熱至70℃回流反應1h，然后將體系降溫至-10～0℃析晶，過濾得到固體；將固體用200ml純水精制，得到Niraparib的N-乙?；?L-亮氨酸鹽62.19g，摩爾收率42.3％。將Niraparib的N-乙?；?L-亮氨酸鹽4.5g加至22.5ml純水中，然后常溫水浴條件下加入氫氧化鈉溶液1.3g，然后加入乙酸乙酯45.0ml，室溫攪拌至澄清。分液，水相再用45.0ml乙酸乙酯萃取，合并有機相；依次用水15ml和飽和氯化鈉溶液15ml洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干，將固體取出鼓風干燥后得Niraparib2.81g,該步反應收率為91.2％，反應總收率為11.68％。經(jīng)HPLC測定Niraparib純度為91.81％(色譜圖如下圖1所示)，使用大賽璐公司的AD-3150mm×2.1mm手性柱測得ee值為99.5％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)δ:8.52(1H,s),8.17(1H,br,d),8.03(1H,d,J＝7.2Hz),7.66(1H,q,J＝8.4Hz),7.54(2H,t),7.50(2H,br.s),7.30(2H,d,J＝8.4Hz),3.15-2.90(2H,d),2.78(1H,m),2.76-2.73(2H,t),2.0(1H,m),1.92-1.67(2H,q),1.53-1.43(2H,m).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)(ppm):168.0,143.2,136.9,128.7,126.7,125.0,124.1,115.0,52.4,43.3,48.6,30.5,25.5,HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:320.16,found:321.16。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3